2019執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一》講義及例題：第十一章

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第十一章 常用藥物的結(jié)構(gòu)特征與作用

第一節(jié) 精神與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥

鎮(zhèn)靜與催眠藥：苯二氮(艸卓)類與非苯二氮(艸卓)類

抗癲癇藥物：巴比妥類與二苯并氮(艸卓)類

抗精神病藥物：吩噻嗪類、其他三環(huán)類、其他類

抗抑郁藥：NE重?cái)z取抑制劑與5-HT重?cái)z取抑制劑

鎮(zhèn)痛藥：天然生物堿類、哌啶類、氨基酮類、其他合成類

一、鎮(zhèn)靜與催眠藥：苯二氮(艸卓)類和非苯二氮(艸卓)類

1.苯二氮(艸卓)類：基本結(jié)構(gòu)含A、B、C三個(gè)環(huán)，如地西泮。

(1)A環(huán)和C環(huán)：引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)。如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮和氟地西泮。

(2)B環(huán)：引入羥基可增加極性，易與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外，更加安全，如奧沙西泮。

(3)1，2位并上三唑環(huán)：代謝穩(wěn)定性增加;且與受體的親和力提高，活性顯著增加。如艾司唑侖、阿普唑侖和三唑侖。

2.非苯二氮(艸卓)類：唑吡坦(咪唑并吡啶結(jié)構(gòu));佐匹克隆(吡咯酮結(jié)構(gòu)，右旋體為艾司佐匹克隆)。

二、抗癲癇藥物：巴比妥類和二苯并氮(艸卓)類

1.巴比妥類：環(huán)丙二酰脲(巴比妥酸)。

巴比妥酸無治療作用，5，5-二取代類化合物才有效。

戊巴比妥、司可巴比妥：中、短效型催眠藥。

硫噴妥：2位碳上氧原子被硫取代，解離度增大，脂溶性增加。起效快，但持續(xù)時(shí)間短。

苯妥英鈉：飽和代謝動(dòng)力學(xué)。

磷苯妥英鈉：苯妥英的磷酸酯類前藥，肌肉注射吸收迅速。

2.二苯并氮(艸卓)類：卡馬西平(最初治療三叉神經(jīng)痛)、奧卡西平(卡馬西平的10-酮基衍生物)。

三、抗精神病藥物：吩噻嗪類、其他三環(huán)類和其他結(jié)構(gòu)類

1.吩噻嗪類：基本結(jié)構(gòu)硫氮雜蒽母核。氯丙嗪，治療以興奮癥為主的精神病，主要副作用是錐體外系作用。患者服用氯丙嗪后，遇光會(huì)分解，故皮膚會(huì)產(chǎn)生紅疹，稱光毒化過敏反應(yīng)。

結(jié)構(gòu)改造：

抗精神病活性與2位取代基的吸電子性能成正比。

2位乙?；〈山档投拘?，如乙酰丙嗪作用弱，毒性低。

吩噻嗪母核氮原子以哌嗪側(cè)鏈取代，如奮乃靜、氟奮乃靜。

氟奮乃靜的作用時(shí)間只能維持一天，其長鏈脂肪酸酯類的前藥庚氟奮乃靜，可使藥物作用時(shí)間延長。

2.其他三環(huán)類藥物

吩噻嗪(硫氮雜蒽)環(huán)上N被C取代，得到噻噸(硫雜蒽)。

氯普噻噸、珠氯噻醇、氟哌噻噸。

將吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亞胺基取代，得到二苯并二氮(艸卓)類和二苯并硫氮(艸卓)類藥物，代表藥物氯氮平和氯噻平。

3.其他結(jié)構(gòu)藥物

利培酮和齊拉西酮：運(yùn)用駢合原理設(shè)計(jì)的非經(jīng)典抗精神病藥。

四、抗抑郁藥

2類：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑和5-羥色胺重?cái)z取抑制劑。

1.去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

(1)二苯并氮(艸卓)類：丙米嗪、氯米帕明。

(2)二苯并庚二烯類：阿米替林及其活性代謝產(chǎn)物去甲替林。

(3)二苯并噁嗪類：多塞平。兩個(gè)幾何異構(gòu)體：E型(trans-)和Z型(cis-)。85：15的E型和Z型異構(gòu)體混合物。E型抑制去甲腎上腺素重?cái)z取活性強(qiáng);Z型抑制5-羥色胺重?cái)z取活性強(qiáng)。

2.5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑：氟西汀及去甲氟西汀。

氟西汀口服吸收良好，生物利用度為100%。去甲氟西汀的半衰期很長，為330小時(shí)，藥物蓄積及排泄緩慢。肝病和腎病患者需考慮氟西汀的用藥安全問題。

舍曲林、氯伏沙明和氟伏沙明。

文拉法辛：屬5-羥色胺/去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，小劑量主要抑制5-HT重?cái)z取，大劑量對(duì)5-HT和NE重?cái)z取均有抑制作用。

西酞普蘭與艾司西酞普蘭(西酞普蘭的S-對(duì)映體)。

帕羅西汀：顯示非線性藥動(dòng)學(xué)特征。

五、鎮(zhèn)痛藥：按來源分天然和合成鎮(zhèn)痛藥。

嗎啡受體活性部位模型，主要結(jié)合點(diǎn)：①一個(gè)負(fù)離子部位;②一個(gè)適合芳環(huán)的平坦區(qū);③一個(gè)與烴基鏈相適應(yīng)的凹槽部位。

1.天然生物堿及其類似物

嗎啡：具菲環(huán)結(jié)構(gòu)，由5個(gè)環(huán)稠合而成。立體構(gòu)象呈T型。有效構(gòu)型左旋嗎啡，具酸堿性。臨床用鹽酸鹽。

可待因：嗎啡3位羥基發(fā)生甲基化。鎮(zhèn)痛活性弱，具鎮(zhèn)咳作用。

二乙酰嗎啡(海洛因)：嗎啡3、6位羥基同時(shí)酯化。

烯丙嗎啡和納洛酮：嗎啡N-甲基被烯丙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基甲基等取代。

羥考酮：阿片受體純激動(dòng)劑。無劑量限制，鎮(zhèn)痛作用無封頂效應(yīng)，只受限于不能耐受的副作用。

控釋片：治療中、重度疼痛患者。雙相吸收模式：速釋相和緩釋相。減少服藥次數(shù)，患者順應(yīng)性好，有利疼痛控制。

藥代特征：由CYP3A代謝成去甲羥考酮和由CYP2D6代謝成羥嗎啡酮，代謝物主要經(jīng)腎臟排泄。老年人的AUC大。女性血漿藥物濃度比男性高。

2.哌啶類

哌替啶：4-苯基哌啶類鎮(zhèn)痛藥，酯鍵特殊性，非前藥?？杀谎獫{中的酯酶水解生成無鎮(zhèn)痛活性的哌替啶酸。

芬太尼：4-苯氨基哌啶類鎮(zhèn)痛藥，親脂性高，易通過血-腦屏障，起效快，作用強(qiáng)。作用時(shí)間短。

阿芬太尼(易透過血-腦屏障)、舒芬太尼(輔助麻醉藥)、瑞芬太尼(非前體藥物)。

3.氨基酮類(二苯基庚酮類或苯丙胺類)：美沙酮。

4.其他合成鎮(zhèn)痛藥：布桂嗪、曲馬多(幾無成癮性)。

第二節(jié)　解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥及抗痛風(fēng)藥

解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥：

對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、貝諾酯

羧酸類非甾體抗炎藥：吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬

非羧酸類非甾體抗炎藥：昔康類與昔布類

抗痛風(fēng)藥：秋水仙堿、丙磺舒、別嘌醇、苯溴馬隆

一、解熱、鎮(zhèn)痛藥

水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥：乙酰水楊酸(阿司匹林)，含羧基呈弱酸性。酯鍵水解產(chǎn)生水楊酸。羧酸是必要藥效團(tuán)。環(huán)氧合酶(COX)不可逆抑制劑，抑制血小板凝聚和防止血栓形成。

乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥：對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)。具酰胺鍵，可水解產(chǎn)生對(duì)氨基酚(毒性大)，體內(nèi)代謝成具腎毒性和肝毒性的乙酰亞胺醌。乙酰亞胺醌可耗竭谷胱甘肽，引起肝壞死。解毒用含有巰基結(jié)構(gòu)藥物如谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸。

貝諾酯：對(duì)乙酰氨基酚+阿司匹林，酯類前藥。

二、非甾體抗炎藥：羧酸類和非羧酸類

1.羧酸類抗炎藥：芳基乙酸和芳基丙酸

(1)芳基乙酸類：吲哚美辛、舒林酸(茚類衍生物，前體藥，體外無效，體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為有活性的甲硫基化合物)、雙氯芬酸(作用很強(qiáng)，非甾體藥物劑量最小)。

(2)芳基丙酸類

布洛芬：(S)-異構(gòu)體活性比(R)-異構(gòu)體強(qiáng)28倍，但以外消旋體上市，因布洛芬在體內(nèi)會(huì)發(fā)生手性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，無效的(R)-異構(gòu)體可轉(zhuǎn)為有效的(S)-異構(gòu)體。

萘丁美酮(萘普酮)：非酸性前體藥物，本身無環(huán)氧合酶抑制活性，活性代謝物6-甲氧基-2-萘乙酸。

2.非羧酸類抗炎藥

含潛在酸性藥效團(tuán)、作用于環(huán)氧合酶-2的藥物。

(1)昔康類：含1，2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)，分子含烯醇構(gòu)效團(tuán)。吡羅昔康(炎痛昔康)、舒多昔康、美洛昔康。

(2)昔布類：選擇性的COX-2抑制劑，二芳基雜環(huán)類。COX-2選擇性抑制劑塞來昔布和羅非昔布：三環(huán)結(jié)構(gòu)，體積大，呈現(xiàn)選擇性。然而，該類藥物增大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

注：兩種環(huán)氧合酶：COX-1(結(jié)構(gòu)酶，空間狹窄)、COX-2(誘導(dǎo)酶，空間寬闊)。

三、抗痛風(fēng)藥

秋水仙堿：天然產(chǎn)物，麗江山慈菇球莖中的生物堿。痛風(fēng)急癥使用。長期用藥骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)是中毒前兆。

丙磺舒：無抗炎鎮(zhèn)痛作用，用于慢性痛風(fēng)的治療。可與多種藥物發(fā)生代謝相互作用影響藥效(多數(shù)增效或增加濃度)。

別嘌醇：經(jīng)肝臟代謝為有活性的代謝物別黃嘌呤。

非布索坦

苯溴馬隆

第三節(jié)　呼吸系統(tǒng)疾病用藥

鎮(zhèn)咳藥：可待因(有成癮性)，右美沙芬;

祛痰藥：溴己新、氨溴索(溴己新的2步代謝物)、乙酰半胱氨酸(對(duì)乙酰氨基酚解毒)、羧甲司坦;

平喘藥：5類，各類的作用機(jī)制與代表藥物。

一、鎮(zhèn)咳藥：分中樞和外周鎮(zhèn)咳藥。

中樞性鎮(zhèn)咳藥多為嗎啡類似物，作用于阿片受體，具有成癮性，屬特殊管理藥品。

代表藥物可待因(鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)而迅速，類似嗎啡。鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡。約有8%代謝成嗎啡，產(chǎn)生成癮性)和右美沙芬(具嗎啡喃結(jié)構(gòu)。主要用于治療干咳。無鎮(zhèn)痛作用。對(duì)映體左旋美沙芬無鎮(zhèn)咳作用，卻有鎮(zhèn)痛作用)。

二、祛痰藥

溴己新;

氨溴索：由溴己新代謝而來，分子在體內(nèi)發(fā)生2步代謝：環(huán)己烷羥基化、N-去甲基化;

乙酰半胱氨酸：巰基化合物，作為谷胱甘肽的類似物，用于對(duì)乙酰氨基酚中毒的解毒;

羧甲司坦：黏痰調(diào)節(jié)劑，巰基非游離。

三、平喘藥，共5類

1.β2受體激動(dòng)劑：多具β-苯乙胺結(jié)構(gòu)。沙丁胺醇、特布他林、班布特羅(特布他林的酯前藥)、其他特羅類。

2.影響白三烯的平喘藥：齊留通、色甘酸鈉(肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，含凱琳結(jié)構(gòu)的苯并吡喃雙色酮。肺吸收8%，口服0.5%，氣霧劑)、曲尼司特(過敏介質(zhì)阻滯劑)、其他司特類。

3.M膽堿受體拮抗劑：異丙托溴銨和噻托溴銨。含季銨藥效團(tuán)，可有效防止該類藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

4.糖皮質(zhì)激素：丙酸倍氯米松(肺吸收，肝代謝，酶解活性降低，倍氯米松無活性)、丙酸氟替卡松和布地奈德。

5.磷酸二酯酶抑制劑：茶堿(有效濃度與中毒濃度接近，TDM)、氨茶堿(茶堿與乙二胺的復(fù)鹽，增加水溶性，可注射)、其他茶堿類。

第四節(jié)　消化系統(tǒng)疾病用藥

抗?jié)兯帲航M胺H2受體阻斷劑(替丁類)、質(zhì)子泵抑制劑(拉唑類);

解痙藥：莨菪生物堿(阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、丁溴東莨菪堿);

促胃腸動(dòng)力藥：甲氧氯普胺、多潘立酮。

一、抗?jié)兯帲篐2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑。

1.組胺H2受體拮抗劑：兩個(gè)藥效團(tuán)，堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。雷尼替丁(呋喃環(huán))、西咪替丁(咪唑、硫醚四原子鏈和末端取代胍。A型晶生物利用度及療效最佳)、法莫替丁(胍基取代的噻唑環(huán))、尼扎替丁(噻唑環(huán))、羅沙替丁(前藥羅沙替丁乙酸酯)。

2.質(zhì)子泵抑制劑：吡啶環(huán)、亞磺?；?、苯并咪唑環(huán)。奧美拉唑、埃索美拉唑(奧美拉唑(-)-(S)-異構(gòu)體，鈉鹽注射，鎂鹽口服)、其他拉唑類。

二、解痙藥

莨菪生物堿類解痙藥，分子中含(S)-莨菪酸(托品酸)與莨菪醇(托品醇)成的酯。

代表藥物：阿托品(外消旋體)、東莨菪堿(含氧橋，脂溶性強(qiáng)，中樞作用最強(qiáng))、山莨菪堿(山莨菪醇與托品酸結(jié)合的酯，天然品具左旋性稱654 -1，合成品為外消旋體稱654-2，含羥基，極性強(qiáng)，難透血-腦屏障，中樞作用很弱)、丁溴東莨菪堿(東莨菪堿季銨化產(chǎn)物，難進(jìn)中樞，為外周抗膽堿藥)、后馬托品(作用快而弱，持續(xù)時(shí)間短)。

三、促胃腸動(dòng)力藥

多巴胺D2受體拮抗劑：甲氧氯普胺

外周性多巴胺D2受體拮抗劑：多潘立酮

通過乙酰膽堿起作用：伊托必利和莫沙必利

甲氧氯普胺：苯甲酰胺類似物，無局部麻醉和抗心律失常作用。系中樞和外周多巴胺D2受體拮抗劑，促動(dòng)力和止吐，第一個(gè)用于臨床的促動(dòng)力藥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用(錐體外系癥狀)。

多潘立酮：外周性多巴胺D2受體拮抗劑，極性較大，不能透過血-腦屏障，故較少甲氧氯普胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用(錐體外系癥狀)。

第五節(jié)　循環(huán)系統(tǒng)疾病用藥

抗心律失常藥：鈉通道阻滯劑(3類)、鉀通道阻滯劑(胺碘酮)、β-腎上腺素受體拮抗劑(洛爾類);

抗心絞痛藥：硝酸酯類、鈣通道阻滯劑;

抗高血壓藥：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(普利類)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(沙坦類);

調(diào)節(jié)血脂藥：HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)和苯氧乙酸類(貝特類)。

一、抗心律失常藥

1.鈉通道阻滯劑

根據(jù)對(duì)鈉離子通道阻滯程度的不同，鈉通道阻滯劑分ⅠA(適度)、ⅠB(輕度)、ⅠC(重度)三類。

ⅠA類：適度阻滯。代表藥物奎尼丁(金雞納樹皮，抗瘧藥物奎寧的立體異構(gòu)體)。

ⅠB類：輕度阻滯。代表藥物美西律。以醚鍵代替利多卡因的酰胺鍵，更穩(wěn)定。用藥需測定尿pH值，血藥濃度監(jiān)測(TDM)。

ⅠC類：強(qiáng)大阻滯鈉離子通道。代表藥物普羅帕酮。

2.鉀通道阻滯劑

胺碘酮：主要代謝物N-脫乙基胺碘酮，結(jié)構(gòu)中含碘原子，進(jìn)一步代謝較困難，易積蓄，長期用藥導(dǎo)致心律失常。結(jié)構(gòu)與甲狀腺素類似，含碘，可影響甲狀腺素代謝。

3.β受體拮抗劑

具較好抗心律失常作用，約占所有抗心律失常藥物數(shù)目的一半。分芳氧丙醇胺類和苯乙醇胺類。側(cè)鏈上均含有帶羥基的手性中心，是關(guān)鍵藥效團(tuán)。

普萘洛爾：S-異構(gòu)體作用強(qiáng)，R-異構(gòu)體作用弱。但臨床仍應(yīng)用外消旋體。肝代謝，肝損害患者慎用。

其他洛爾類：拉貝洛爾(R，R構(gòu)型為地來洛爾)、地來洛爾(不產(chǎn)生體位性高血壓，有肝臟毒性，撤市)。

二、抗心絞痛藥

1.硝酸酯類

由醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯，主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸異山梨酯及其代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨酯以及甘露六硝酯。具爆炸性。

硝酸甘油：舌下片通過口腔黏膜迅速吸收，避免首過效應(yīng)，1-2分鐘起效。谷胱甘肽的消耗可導(dǎo)致對(duì)本品的快速耐受性。耐受性的發(fā)生可能與硝酸酯受體中的巰基被耗竭有關(guān)，給予硫化物還原劑(1，4-二巰基-3，3-丁二醇)能迅速反轉(zhuǎn)耐受性。

2.鈣通道阻滯劑

(1)1，4-二氫吡啶類：1，4-二氫吡啶環(huán)是必需藥效團(tuán)。遇光極不穩(wěn)定，產(chǎn)生硝基苯吡啶衍生物和亞硝基苯吡啶衍生物。柚子汁可導(dǎo)致濃度升高。除尼索地平，所有二氫吡啶類藥均經(jīng)歷肝首過效應(yīng)。硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平(吸收不受食物影響)、尼莫地平。

(2)芳烷基胺類：維拉帕米，含手性碳，右旋體作用強(qiáng)。現(xiàn)用外消旋體。代謝物主要為N-脫甲基化合物。

(3)苯硫氮(艸卓)類：地爾硫(艸卓)，2個(gè)手性碳，具4個(gè)立體異構(gòu)體。臨床僅用2S，3S-異構(gòu)體。地爾硫(艸卓)首過效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低，存在肝腸循環(huán)。

三、抗高血壓藥

1.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑：含巰基、含二羧基和含磷?；?。最主要的副作用是干咳，斑丘疹和味覺障礙的高發(fā)生率與卡托普利的巰基有關(guān)。

卡托普利：含巰基ACE抑制劑的唯一代表，巰基為關(guān)鍵藥效團(tuán)，但會(huì)產(chǎn)生皮疹和味覺障礙。

賴諾普利、卡托普利是當(dāng)前唯二使用的非前藥ACE抑制劑。

依那普利、貝那普利、雷米普利：雙羧基ACE抑制劑，前體藥。

福辛普利：磷?；腁CE抑制劑，前體藥。

2.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

含酸性基團(tuán)(四氮唑環(huán)或羧基)的聯(lián)苯結(jié)構(gòu)。

氯沙坦：四氮唑結(jié)構(gòu)，作用源自原藥+代謝產(chǎn)物。

纈沙坦：不含咪唑環(huán)的AⅡ受體拮抗劑。纈沙坦+氨氯地平，纈沙坦+氫氯噻嗪。

厄貝沙坦：缺乏氯沙坦中羥基的螺環(huán)化合物。

替米沙坦：半衰期最長(24小時(shí))、分布體積最大。

坎地沙坦酯：與替米沙坦均為含苯并咪唑環(huán)的AⅡ受體拮抗劑。前藥，活性化合物為坎地沙坦。

四、調(diào)節(jié)血脂藥

1.羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑：HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成限速酶，靶點(diǎn)?；窘Y(jié)構(gòu)：3，5-二羥基羧酸藥效團(tuán)，5位羥基有時(shí)會(huì)和羧基形成內(nèi)酯，須經(jīng)水解后才起效，可視作前藥。

他汀類藥物的副作用：引起肌肉疼痛或橫紋肌溶解，特別是西立伐他汀。

天然及半合成HMG-CoA還原酶抑制劑：洛伐他汀(內(nèi)酯，前體藥)、辛伐他汀(前體藥) 、普伐他汀。

全合成他汀類：氟伐他汀(第一個(gè)全合成)、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

2.苯氧乙酸類藥物

主要降低三酰甘油。

氯貝丁酯：結(jié)構(gòu)分芳基和脂肪酸兩部分。結(jié)構(gòu)中羧酸或體內(nèi)水解成羧酸的部分是該類藥物具活性的必要結(jié)構(gòu);

非諾貝特：體內(nèi)迅速代謝成非諾貝特酸，起降脂作用;

吉非羅齊：非鹵代的苯氧戊酸衍生物;

苯扎貝特。

第六節(jié)　內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病用藥

甾體激素類藥：腎上腺糖皮質(zhì)激素、雌激素、孕激素和雄性激素及蛋白同化激素。睪酮的改造方向。

降血糖藥：胰島素分泌促進(jìn)劑(甲苯磺丁脲、格列和列奈類)、胰島素增敏劑(雙胍和列酮類)和α-葡萄糖苷酶抑制劑(糖/醇);

調(diào)節(jié)骨代謝與形成藥：雙膦酸鹽類和促鈣吸收藥。

一、甾體激素類

基本母核：孕甾烷、雄甾烷和雌甾烷。

1.腎上腺糖皮質(zhì)激素

可的松和氫化可的松：天然存在。酯類前藥，如醋酸氫化可的松，提高脂溶性，提高藥效并延長作用時(shí)間。

潑尼松和氫化潑尼松：增加雙鍵，增加與受體的親和力，改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，抗炎活性增大，但不增加鈉潴留作用。

6α-和9α-位同時(shí)引入氟，可顯著增加活性。單純?cè)?α-引入氟，抗炎活性和鈉潴留副作用會(huì)同時(shí)增加，無實(shí)用價(jià)值。

地塞米松和倍他米松：目前臨床應(yīng)用最廣泛的強(qiáng)效皮質(zhì)激素。

2.雌激素

雌激素屬雌甾烷，天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。 天然雌激素可被腸道微生物降解，口服幾乎無效。

雌二醇結(jié)構(gòu)改造的目的：延長作用時(shí)間和口服有效。

苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇：雌二醇3位和17β位羥基酯化，得到作用時(shí)間長的酯類前藥。

炔雌醇：雌二醇的 17α位引入乙炔基，增大空間位阻，提高D環(huán)代謝穩(wěn)定性，口服有效。

尼爾雌醇：可口服的長效雌激素。

3.孕激素

黃體酮是天然孕激素?？诜蟊桓闻K迅速代謝失活，所以只能肌內(nèi)注射油劑或使用栓劑。

6位引入雙鍵、鹵素或甲基及17位酯化，立體障礙可使代謝受阻，延長半衰期，得到可口服的醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮等。

睪酮結(jié)構(gòu)改造，引入17α-乙炔基，并去除19-CH3，得到炔諾酮，為可口服的孕激素。

炔諾酮18位延長一個(gè)甲基得到炔諾孕酮，活性增強(qiáng)，右旋體無效，左旋體具活性，稱左炔諾孕酮。

4.雄性激素及蛋白同化激素

天然雄激素有睪酮和雄烯二酮，睪酮作用強(qiáng)。雄烯二酮活性遠(yuǎn)低于睪酮，但可轉(zhuǎn)化為睪酮，系睪酮的體內(nèi)貯存形式。

睪酮修飾目的：增加作用時(shí)間或可口服。

丙酸睪酮：睪酮的17-OH丙酸酯化，前藥，作用時(shí)間延長。

甲睪酮：睪酮17α位引入甲基，增大位阻，可口服。

蛋白同化激素：雄性激素結(jié)構(gòu)修飾的產(chǎn)物。

睪酮修飾目的：降低雄性激素作用，提高蛋白同化作用。如苯丙酸諾龍、羥甲烯龍、司坦唑醇。

二、降血糖藥

4類：胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑。

1.胰島素分泌促進(jìn)劑

(1)磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑，苯磺酰脲結(jié)構(gòu)

甲苯磺丁脲(最早)、格列齊特、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲(高效、長效降糖)。

(2)非磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑，稱“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”。瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

2.胰島素增敏劑

雙胍類及噻唑烷二酮類。

(1)雙胍類胰島素增敏劑

二甲雙胍：強(qiáng)堿性、幾乎全部以原形由尿排出。腎功能減退時(shí)引起高乳酸血癥或乳酸性酸中毒。

(2)噻唑烷二酮類胰島素增敏劑

具噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)，羅格列酮和吡格列酮。

3.α-葡萄糖苷酶抑制劑

單糖或多糖類似物，阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。

三、調(diào)節(jié)骨代謝與形成藥物

1.雙膦酸鹽類

焦磷酸鹽類似物，臨床多為單鈉和二鈉鹽。

雙膦酸鹽口服吸收較差，食物會(huì)減少藥物吸收。

藥物不在體內(nèi)代謝，以原形從尿液排出。

依替膦酸二鈉：具雙向作用，小劑量(每日5mg/kg)抑制骨吸收，大劑量(20mg/kg)抑制骨礦化和骨形成。

阿侖膦酸鈉：氨基雙膦酸鹽，不良反應(yīng)有消化道癥狀。

利塞膦酸鈉：主要用于防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

2.促進(jìn)鈣吸收藥物

維生素D3須在肝臟和腎臟兩次羥基化，先在肝臟轉(zhuǎn)化為骨化二醇，再經(jīng)腎臟代謝為骨化三醇，才具活性。

老年人腎中1α-羥化酶活性幾乎消失，無法將維生素D3活化。故老年人應(yīng)使用骨化三醇。

注：骨化二醇和阿法骨化醇不同。

第七節(jié)　抗菌藥物

抗生素類藥：β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素類和其他類)、氨基糖苷類(耳毒性)、大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素)、四環(huán)素類(金四土，環(huán)素類);

合成抗菌藥：喹諾酮類(沙星類)、磺胺類(磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧芐啶)、抗結(jié)核分枝桿菌類(異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)和抗真菌類(咪唑類和三唑類)。

一、抗生素類抗菌藥

β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類。

1.β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物

分子中含有由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)(發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán))。分青霉素類(四氫噻唑環(huán))、頭孢菌素類(氫化噻嗪環(huán))和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。

(1)青霉素類：四元β-內(nèi)酰胺環(huán)與四氫噻唑環(huán)駢合。

雜質(zhì)蛋白及青霉噻唑高聚物是其過敏源。

青霉噻唑基是青霉素類藥物的特有結(jié)構(gòu)，交叉過敏反應(yīng)。

青霉素：不耐酸、不能口服、抗菌譜窄、不耐酶;半合成：耐酸、可口服的青霉素、廣譜青霉素、耐酶的青霉素。

非奈西林(耐酸且可口服)、苯唑西林(體積大，耐青霉素酶。對(duì)酸穩(wěn)定，可口服)、氨芐西林(具抗革蘭陰性菌活性，可口服的廣譜抗生素，但生物利用度低)、阿莫西林(羥氨芐西林，引入羥基，提高口服生物利用度);哌拉西林和美洛西林具抗假單胞菌活性。

氨芐西林和阿莫西林水溶液若含磷酸鹽、山梨醇、硫酸鋅、二乙醇胺，會(huì)發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮。

(2)頭孢菌素類：β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)駢合。四元環(huán)并六元環(huán)稠環(huán)體系，分子內(nèi)張力較小，穩(wěn)定性高于青霉素。

第一代頭孢菌素：耐青霉素酶，但不耐β-內(nèi)酰胺酶。包括可口服的頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢唑林(全身分布廣，能透入胸水)。

第二代頭孢菌素：對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對(duì)革蘭陰性菌作用較第一代強(qiáng)，但抗革蘭陽性菌的作用則較第一代低。包括頭孢克洛(口服)、頭孢呋辛(不口服)和頭孢呋辛酯(可口服的前藥)。

第三代頭孢菌素：抗菌譜更廣，對(duì)革蘭陰性菌的活性強(qiáng)，但對(duì)革蘭陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞菌活性較強(qiáng)。包括頭孢哌酮(對(duì)銅綠假單胞菌的作用較強(qiáng))、頭孢曲松(非線性劑量依賴性藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可通過腦膜，在腦脊液中達(dá)到治療濃度)。

第四代頭孢菌素：3位引入季銨基團(tuán)，例如頭孢匹羅和頭孢吡肟。季銨基團(tuán)含有正電荷，能迅速穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生高度活性。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，穿透力強(qiáng)。

(3)其他類

氧青霉烷類：克拉維酸，“自殺性”酶抑制劑。克拉維酸可使阿莫西林增效130倍，使頭孢菌素類增效2-8倍。

青霉烷砜類：舒巴坦、舒他西林(氨芐西林+舒巴坦(1：1)，以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物)、他唑巴坦(抑酶譜和活性強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦)。

碳青霉烯類：亞胺培南(常與腎肽酶抑制劑西司他丁鈉合并使用)、西司他丁(腎肽酶抑制劑，保護(hù)亞胺培南在腎臟中不被腎肽酶破壞)、美羅培南(對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，使用時(shí)不需并用酶抑制劑)。

單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南。

2.氨基糖苷類抗菌藥物

由氨基糖(單糖或雙糖)與氨基醇形成的苷。有腎臟毒性和第八對(duì)腦神經(jīng)損害，引起不可逆耳聾，尤其對(duì)兒童毒性更大。細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶(磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶)，而易導(dǎo)致耐藥性。

主要有鏈霉素、卡那霉素(三個(gè)組分A、B、C，A組分為主)、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龍霉素和核糖霉素。

3.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物

由鏈霉菌產(chǎn)生的一類顯弱堿性的抗生素，結(jié)構(gòu)特征為含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。

主要有紅霉素(紅色鏈絲菌產(chǎn)生，包括紅霉素A、B和C，酯類前藥如配制混懸劑供兒童用的紅霉素碳酸乙酯、酸穩(wěn)定并適于口服的依托紅霉素、可使紅霉素苦味消失的琥乙紅霉素)、麥迪霉素、螺旋霉素、羅紅霉素(肺組織濃度較高)、阿奇霉素(第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素)。

4.四環(huán)素類抗菌藥物

由放線菌產(chǎn)生以氫化并四苯為基本骨架的一類廣譜抗生素。天然四環(huán)素類藥物有金霉素、土霉素和四環(huán)素。四環(huán)素類藥物脫水產(chǎn)物、差向異構(gòu)體、內(nèi)酯結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的抗菌活性均減弱或消失。

四環(huán)素類藥物能與金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物;與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。四環(huán)素牙。

其他合成藥物：多西環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素。

二、合成抗菌藥

1.喹諾酮類抗菌藥

特征結(jié)構(gòu)：1，4-二氫-4-氧代喹啉(或氮雜喹啉)-3-羧酸。作用靶點(diǎn)：DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。

典型藥物有諾氟沙星(第一個(gè)引入氟原子)，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星(藥用左旋體，活性高;水溶性好，毒副作用為喹諾酮類抗菌藥已上市中的最小者)、洛美沙星、加替沙星、莫西沙星、依諾沙星及司帕沙星。

2.磺胺類抗菌藥物

基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺(必需結(jié)構(gòu))。

pKa值在6.5-7.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。

作用靶點(diǎn)是細(xì)菌的二氫葉酸合成酶(DHFAS)。

抗菌增效劑甲氧芐啶(TMP)是二氫葉酸還原酶可逆性抑制劑。磺胺類藥物和甲氧芐啶共用，可協(xié)同抗菌。

磺胺甲噁唑(新諾明，磺胺甲基異噁唑，SMZ)。

SMZ與甲氧芐啶(TMP)按5：1的比例配伍，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。

磺胺嘧啶：可制成鈉鹽和銀鹽，磺胺嘧啶銀鹽可預(yù)防和治療重度燒傷的感染。

3.抗結(jié)核分枝桿菌藥

異煙肼及其腙衍生物：乙酰肼是肝毒性的原因，可致肝壞死。

吡嗪酰胺：煙酰胺的生物電子等排體。

乙胺丁醇：藥用右旋體。

4.抗真菌藥：唑類藥物，五元芳香雜環(huán)。

咪唑類(含2個(gè)氮)有噻康唑、益康唑、酮康唑(分子含乙酰哌嗪和縮酮結(jié)構(gòu)，可口服的咪唑類抗真菌藥物)。

咪唑基可能是引起這類藥物易于被代謝的主要原因。

三氮唑類(含3個(gè)氮)有氟康唑、伏立康唑(系CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4的抑制劑，藥物相互作用發(fā)生率高于氟康唑)和伊曲康唑。

第八節(jié)　抗病毒藥

核苷類抗病毒藥：核苷類(夫定類)、開環(huán)核苷類(洛韋類);

非核苷類抗病毒藥：利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、膦甲酸鈉、奧司他韋。

一、核苷類

1.核苷類抗病毒藥物：基于代謝拮抗的原理設(shè)計(jì)。需在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三磷酸酯形式發(fā)揮作用(共有作用機(jī)制)。

包括嘧啶核苷類和嘌呤核苷類。齊多夫定(抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥)、司他夫定、拉米夫定、恩曲他濱。

2.開環(huán)核苷類抗病毒藥物：阿昔洛韋(開環(huán)鳥苷類似物，鏈中止劑)、更昔洛韋(巨細(xì)胞病毒)、噴昔洛韋(更昔洛韋生物電子等排衍生物)、泛昔洛韋(二乙酯，噴昔洛韋前藥)。

二、非核苷類

利巴韋林(廣譜抗病毒藥)、金剛烷胺、金剛乙胺、膦甲酸鈉(皰疹病毒)、奧司他韋(流感病毒)。

第九節(jié)　抗腫瘤藥

直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能：氮芥、乙撐亞胺等4類;

干擾核酸生物合成：嘧啶、嘌呤和葉酸拮抗劑;

抑制蛋白質(zhì)合成：長春堿和紫杉烷類;

調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：雌激素調(diào)節(jié)劑和雄激素拮抗劑;

靶向抗腫瘤藥：替尼類;

放療與化療的止吐藥：司瓊類。

一、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物

烷化劑：能與生物大分子中含豐富電子的基團(tuán)(如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。

1.氮芥類：β-氯乙胺是關(guān)鍵藥效基團(tuán)。

美法侖：烷基化來自β-氯乙胺，載體為L-苯丙氨酸。

環(huán)磷酰胺：體外無效，體內(nèi)活化成去甲氮芥發(fā)揮作用，前藥。

異環(huán)磷酰胺：前藥，須和尿路保護(hù)劑美司納(巰乙磺酸鈉)聯(lián)用，以降低毒性。

2.乙撐亞胺類：塞替派(細(xì)胞周期非特異性藥物，替哌的前藥?？芍苯幼⑸淙氚螂祝委煱螂装┑氖走x藥。

3.金屬配合物抗腫瘤藥物

順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(用于對(duì)順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤株，第一個(gè)顯現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類烷化劑)。

4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

(1)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制劑：喜樹堿(中國特有珙桐科植物喜樹中分離的含五個(gè)稠和環(huán)的內(nèi)酯生物堿)、羥基喜樹堿、伊立替康(屬7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)的前藥)、拓?fù)涮婵怠?/p>

(2)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的抑制劑：依托泊苷和替尼泊苷。替尼泊苷活性大于依托泊苷，但依托泊苷化療指數(shù)較高。

依托泊苷為小細(xì)胞肺癌化療首選藥物。

替尼泊苷脂溶性高，可透過血-腦屏障，為腦瘤首選藥物。

依托泊苷磷酸酯：4’位酚羥基上引入磷酸酯，前藥，其水溶性得到增加。

二、干擾核酸生物合成的藥物(抗代謝藥)

抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

臨床常用嘧啶類、嘌呤類、葉酸類抗代謝藥。

1.嘌呤拮抗劑：巰嘌呤、巰鳥嘌呤。

2.嘧啶類抗代謝藥：尿嘧啶(治療實(shí)體腫瘤首選的氟尿嘧啶、去氧氟尿苷)和胞嘧啶(阿糖胞苷、吉西他濱(體內(nèi)代謝成有活性的二磷酸吉西他濱和三磷酸吉西他濱發(fā)揮作用)、卡培他濱(5-FU的前體藥))。

3.葉酸拮抗劑：甲氨蝶呤(二氫葉酸還原酶抑制劑，用亞葉酸鈣解毒)、亞葉酸鈣(葉酸在體內(nèi)的活化形式，與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗腫瘤活性)和培美曲塞(多靶點(diǎn)抑制作用的抗腫瘤藥物，用于非小細(xì)胞肺癌和耐藥性間皮瘤)。

三、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物(干擾有絲分裂藥物)

長春堿類抗腫瘤藥：主要有長春堿(夾竹桃科植物長春花提取的生物堿)、長春新堿(療效超長春堿，且無交叉耐藥性，對(duì)光敏感)、長春地辛(長春酰胺)、長春瑞濱。

紫杉烷類：紫杉醇(來自紅豆杉樹皮，二萜類化合物，治療卵巢癌及乳腺癌的有效藥物)和多西他賽。

四、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

1.雌激素調(diào)節(jié)劑：雌激素調(diào)節(jié)藥物和芳構(gòu)酶抑制劑。

(1)雌激素調(diào)節(jié)藥物

他莫昔芬(藥用順式異構(gòu)體)、托瑞米芬。

(2)芳構(gòu)酶抑制劑

氨魯米特、依西美坦、來曲唑和阿那曲唑。

2.雄激素拮抗劑

氟他胺：非甾體類抗雄激素藥物，除具抗雄激素作用外，無任何激素樣作用。

五、靶向抗腫瘤藥

酪氨酸激酶抑制劑，替尼類。

六、放療與化療的止吐藥

拮抗5-HT3受體，司瓊類。

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