2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點(diǎn)總結(jié)：第二章第三節(jié)

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第2章 藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用

第三節(jié) 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

考點(diǎn)一：藥物代謝反應(yīng)的分類

第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化(官能團(tuán)化反應(yīng))，藥物分子進(jìn)行氧化、還原、水解、羥基化，引入或使分子暴露出極性基團(tuán)(羥基、羧基、巰基、氨基等)。

第Ⅱ相生物結(jié)合：Ⅰ相的產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性分子(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽)共價(jià)鍵結(jié)合生成水溶性的物質(zhì)，排出體外。

考點(diǎn)二：藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律(2015年A型題，2017年B型題，共4分)

1.含芳環(huán)的藥物

氧化為主，其中主要是酚羥基化。通常發(fā)生在立體位阻較小的部位;如果藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝;芳環(huán)羥基化反應(yīng)還受立體異構(gòu)體的影響。

例：苯妥英一個(gè)苯環(huán)羥基化，失去活性;保泰松：羥布宗，作用增強(qiáng)，毒性降低。

2.烯烴和炔烴的藥物

主要是氧化，烯烴氧化為環(huán)氧化物，再轉(zhuǎn)化為二羥基化合物。

炔烴類反應(yīng)活性比烯烴大，被酶催化氧化速度也比烯烴快。如甾體化合物炔雌醇主要發(fā)生酶去活化作用。

3.含飽和碳原子的藥物

主要是氧化為主，例如地西泮羰基α-碳的羥基化反應(yīng)。

4.含鹵素的藥物

主要是氧化脫鹵，如氯霉素中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能與CYP450 酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?，是產(chǎn)生毒性的主要根源。

5.胺類藥物

胺類藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位，一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng);二是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。

取代基的體積越小，越易脫去。叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快，這與它們之間的脂溶性有關(guān)。利多卡因進(jìn)入血腦屏障后產(chǎn)生的脫乙基代謝產(chǎn)物會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。

6.含氧的藥物

主要發(fā)生O-脫烷基，另外還有醇的氧化，酮的還原。

(1)醚類藥物：氧化O-脫烷基化反應(yīng)

(2)醇類和羧酸類藥物：含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。如非甾體抗炎藥甲芬那酸經(jīng)代謝生成相應(yīng)的羧酸代謝物。

(3)酮類藥物：酮類藥物在酶的催化下經(jīng)代謝生成相應(yīng)的仲醇。

7.含硫的藥物

主要以氧化為主。

(1)硫醚的S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成硫醇(酚)和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲基巰嘌呤經(jīng)氧化代謝，脫S-甲基得6-巰基嘌呤。

(2)硫醚的S-氧化反應(yīng)：硫醚類藥物氧化生成亞砜，亞砜進(jìn)一步氧化生成砜。如驅(qū)蟲藥阿苯噠唑經(jīng)氧化代謝生成亞砜化合物，其生物活性比氧化代謝前提高，發(fā)揮驅(qū)蟲作用。

(3)含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝：

如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥,使脂溶性下降，作用強(qiáng)度有所減弱?？鼓[瘤藥物塞替派在體內(nèi)可被脫硫代謝生成另一個(gè)抗腫瘤藥物替哌。

(4)亞砜類藥物的代謝：

例：舒林酸是前體藥物，在體內(nèi)還原生成硫醚化合物，具有活性。

8.含硝基的藥物(還原)

芳香族硝基可被還原成芳香胺基,還原得到的羥胺毒性大。

9.酯和酰胺類藥物(水解)

(1)水解條件：酯酶、酰胺酶或 酸堿條件下。

(2)特點(diǎn)

①酰胺比酯更穩(wěn)定而難以水解：普魯卡因胺在體內(nèi)水解速度比普魯卡因慢。

②酰胺也可N-氧化為羥胺(致癌毒性高)：非那西汀毒性來自其N-羥基化代謝物(已淘汰)。

③酯酶和酰胺酶的水解也有立體專一性：丙胺卡因在體內(nèi)只有R-(-)異構(gòu)體被水解。

考點(diǎn)三：藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律(2015年A型題、X型題，2016年A型題、B型題，2017年A型題，共6分)

1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合：①最普遍;②四種類型(O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化);③舉例：氯霉素-灰嬰綜合征(嬰兒體內(nèi)缺乏這種酶，無法代謝)。

2.與硫酸的結(jié)合：含(羥基、氨基和羥氨基)藥物與硫酸基成酯;形成硫酸酯的結(jié)合產(chǎn)物后水溶性增加，毒性降低，易排出體外。

3.與氨基酸的結(jié)合：含羧基藥物+氨基(來自氨基酸)→酰胺;甘氨酸最常見;舉例：水楊酸代謝。

4.與谷胱甘肽的結(jié)合：谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸組成的含硫醇基(巰基-SH)的三肽化合物;代表藥：白消安。谷胱甘肽與酰鹵結(jié)合反應(yīng)是解毒的。

5.乙?；Y(jié)合：結(jié)合對象——伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼;結(jié)合后極性減小，去活化;親水性降低。舉例：對氨基水楊酸乙?；x。

6.甲基化結(jié)合：較少見;結(jié)合對象——酚羥基、氨基、巰基;結(jié)合后極性減小，去活化;親水性降低。

【酚羥基的甲基化反應(yīng)】

針對兒茶酚胺結(jié)構(gòu)藥物(名字含“多巴”和“腎上腺素”的藥物)

特點(diǎn)：①區(qū)域選擇性(僅發(fā)生在3-位的酚羥基);②化學(xué)選擇性(僅針對鄰二酚羥基)

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