2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點總結(jié)：第二章第二節(jié)

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第2章 藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用

第二節(jié) 藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性

考點一：藥物典型官能團對生物活性的影響(2015年A型題，2016年B型題，共4分)

1.烴基：可改變藥物的溶解度、解離度、分配系數(shù)、增加位阻、增加穩(wěn)定性。如環(huán)己巴比妥引入N-甲基→海索比妥，不易解離。

2.鹵素：影響電荷分布、脂溶性、作用時間。如氟奮乃靜的安定作用比奮乃靜強。

3.羥基、巰基：

(1)引入羥基，可增加水溶性，改變活性。

①羥基取代在脂肪鏈上：活性和毒性下降;②羥基取代在芳環(huán)上：酸性、活性和毒性增強;③當(dāng)羥基酰化成酯或烴化成醚：活性降低。

(2)巰基：形成氫鍵能力比羥基低，但脂溶性高，更易吸收。

與重金屬作用生成不溶性的硫醇鹽，故可作為解毒藥，如二巰丙醇。

4.醚和硫醚

醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性;碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂-水交界處定向排布，易于通過生物膜。

硫醚與醚類化合物的不同點是前者可氧化成亞砜或砜，它們的極性強于硫醚。

5.磺酸、羧酸和酯

磺酸：水溶性及解離度增加活性減弱毒性降低;僅有磺酸基一般無活性。

羧酸：成鹽增加水溶性，有利于增加活性。

酯：增大脂溶性，易于吸收，羧酸做成酯的前藥，增加吸收，降低刺激。

6.酰胺：增加與受體以氫鍵結(jié)合的結(jié)合力。

7.胺類：可與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)為多樣的生物活性;生物活性：伯胺>仲胺>叔胺。

季銨化合物的水溶性增大，更不易透過血腦屏障，無中樞作用。

考點二：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥物轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)運體的影響(2017年B型題，共1分)

(1)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式大致可分為三種：被動轉(zhuǎn)運、載體媒介轉(zhuǎn)運(轉(zhuǎn)運蛋白，轉(zhuǎn)運體)和膜動轉(zhuǎn)運。

(2)小腸上皮細胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運體(PEPTl)是介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運體。PEPT1典型的底物為二肽、三肽類藥物。

二肽類：烏苯美司、β-內(nèi)酰胺類、ACEI、伐昔洛韋等;三肽類：頭孢氨芐。

β內(nèi)酰胺類和ACEI,兩種以上β-內(nèi)酰胺類或兩種以上ACEI在臨床上不宜口服合用。

(3)腎近端小管上皮細胞的轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白(P-gp)

奎尼丁與地高辛同時給藥時，地高辛的血藥濃度明顯升高，這是由于奎尼丁抑制了腎近端小管上皮細胞的轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加。

(4)結(jié)構(gòu)修飾的方法增加轉(zhuǎn)運體對藥物的轉(zhuǎn)運，從而增加藥物吸收。

阿昔洛韋用L-纈氨酸酯化得到伐昔洛韋。

考點三：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對心臟快速延遲整流鉀離子通道(hERG K+)的影響(2017年B型題，共1分)

許多作用各異、結(jié)構(gòu)多樣的藥物對hERG K+通道具有抑制作用，引起Q-T間期延長，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。最常見的藥物為心臟疾病用藥(抗心律失常藥、抗心絞痛藥、強心藥等)。另外，非心臟用藥物中也有許多可抑制hERG K+通道，如一些抗高血壓藥、抗精神失常藥、抗抑郁藥、抗過敏藥、抗菌藥、局部麻醉藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗震顫麻痹藥、抗腫瘤藥、止吐藥和胃腸動力藥等。藥物導(dǎo)致的獲得性長Q-T綜合征成為已上市藥品撤出市場的主要原因。

考點四：藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)(2015年B型題，2016年A型題，共4分)

藥物在和生物大分子作用時，一般是通過鍵合的形式進行結(jié)合，這種鍵合形式有共價鍵和非共價鍵兩大類。

1.共價鍵鍵合類型

共價鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式，發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機制上，如烷化劑，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價結(jié)合鍵，產(chǎn)生細胞毒活性。

2.非共價鍵的鍵合類型

非共價鍵鍵合是可逆的結(jié)合形式，其鍵合的形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力等。

(1)氫鍵：最常見，藥物與生物大分子作用最基本的化學(xué)鍵合形式。如磺酰胺類利尿藥通過氫鍵和碳酸酐酶結(jié)合，其結(jié)合位點與碳酸和碳酸酐酶的結(jié)合位點相同。水楊酸甲酯，由于形成分子內(nèi)氫鍵，用于肌肉疼痛的治療。

(2)離子-偶極和偶極-偶極相互作用：見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。

(3)電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成降低了藥物與生物大分子相互作用的能量，例如抗瘧藥氯喹可以插入到瘧原蟲的DNA 堿基對之間形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。

(4)疏水性相互作用

(5)范德華引力：范德華引力來自于分子間暫時偶極產(chǎn)生的相互吸引。范德華引力是非共價鍵鍵合方式中最弱的一種。

鍵合作用最終目的：降低藥物與生物大分子復(fù)合物的能量，增加穩(wěn)定性，發(fā)揮藥理活性。

鹽酸普魯卡因是可逆結(jié)合，產(chǎn)生四種作用：范德華力、偶極-偶極作用、靜電引力、疏水性作用。

考點五：藥物的手性特征及其對藥物作用的影響(2017年A型題，共1分)

1.對映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強度

普羅帕酮、氟卡尼

2.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強弱不同

如組胺類抗過敏藥氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體。

芳基烷酸類抗炎藥： [(S)-(+)>(R)-(-)]，且R→S，如萘普生。

3.對映異構(gòu)體中一個有活性，一個沒有活性

L-甲基多巴，僅L-構(gòu)型的化合物有效。

氨己烯酸只有(S)-對映體是GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑

4.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性

(+)-哌西那朵具有阿片樣作用，而(-)-對映體則呈拮抗作用，即(+)-對映體是阿片受體激動劑，而(-)體為阿片受體拮抗劑。

抗精神病藥扎考必利通過作用于5-HT3受體而起效的，其中(R)-對映體為5-HT3受體拮抗劑，(S)-對映體為5-HT3受體激動劑。

利尿藥依托唑啉的左旋體具有利尿作用，而其右旋體則有抗利尿作用。

異丙腎上腺素：(R)/β-受體激動作用;(S)/β-受體拮抗作用。

5.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性

右丙氧酚是鎮(zhèn)痛藥，而左丙氧酚則為鎮(zhèn)咳藥。對映異構(gòu)體奎寧為抗瘧藥，奎尼丁則為抗心律失常藥。

6.一種對映體具有藥理活性，另一對映體具有毒性作用

抗結(jié)核病藥乙胺丁醇，D-對映體活性比L-對映體強，而毒性也較L-型小得多。

丙胺卡因為局麻藥，兩種對映體的作用相近，但(R)-(-)對映體在體內(nèi)迅速水解，生成可導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥的鄰甲苯胺，具有血液毒性。

氯胺酮為中樞性麻醉藥物，只有(S)-(+)-對映體才具有麻醉作用，而(R)-(-)-對映體則產(chǎn)生中樞興奮作用。

其他：胺碘酮、青霉胺、四咪唑、米安色林、左旋多巴。

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