食藥監(jiān)管總局藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿

　　促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)，鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組，規(guī)范藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的注冊(cè)行為，食品藥品監(jiān)管總局組織起草了《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》，為幫助大家及時(shí)了解相關(guān)信息，環(huán)球網(wǎng)校將“食藥監(jiān)管總局藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿”詳細(xì)內(nèi)容分享如下：

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藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

(征求意見(jiàn)稿)

　　一、概述

　　為促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)，鼓勵(lì)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理，規(guī)范藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的注冊(cè)行為，根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》及有關(guān)規(guī)定，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。

　　藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更指藥品實(shí)際的生產(chǎn)廠房和設(shè)施發(fā)生變化，包括藥品生產(chǎn)場(chǎng)地搬遷至不同生產(chǎn)地址的異地新建或已有廠房，以及同一生產(chǎn)地址的廠房、車間或生產(chǎn)線的重建或改建。

　　藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更與藥品質(zhì)量密切相關(guān)，是藥品上市后變更的常見(jiàn)情形之一。本技術(shù)指導(dǎo)原則主要適用于已上市藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托生產(chǎn)、企業(yè)兼并重組、異地搬遷、改建擴(kuò)建等情況下，涉及藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更而開(kāi)展的研究驗(yàn)證與注冊(cè)申報(bào)。

　　藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更的必要性、變更的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行合理評(píng)估，對(duì)變更前后藥品的質(zhì)量控制、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全面分析和研究驗(yàn)證，科學(xué)合理地評(píng)價(jià)生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品安全性和有效性的影響。

　　二、基本原則

　　藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般應(yīng)遵循以下原則：

　　(一)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)原則

　　藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的變更研究是一個(gè)驗(yàn)證的過(guò)程，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)特定的驗(yàn)證過(guò)程將一個(gè)已被驗(yàn)證的穩(wěn)定的藥品生產(chǎn)技術(shù)由原生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移到新生產(chǎn)場(chǎng)地。因此，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)全面和準(zhǔn)確地了解藥品的研發(fā)和生產(chǎn)、藥品的性質(zhì)等，充分考慮場(chǎng)地變更可能引發(fā)的關(guān)鍵工藝參數(shù)變化對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，對(duì)變更前后的工藝參數(shù)控制、物料控制等各個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比研究，確認(rèn)工藝參數(shù)控制范圍的合理性，為工藝驗(yàn)證提供策略，確保產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移至新生產(chǎn)場(chǎng)地后能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。

　　(二)風(fēng)險(xiǎn)管理原則

　　藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，存在不同程度的風(fēng)險(xiǎn)。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)識(shí)別藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)藥品的性質(zhì)，生產(chǎn)場(chǎng)地變更涉及的范圍和程度，對(duì)藥品安全性和有效性的可能影響程度，以及生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系和檢查歷史情況等，綜合評(píng)估生產(chǎn)場(chǎng)地變更的風(fēng)險(xiǎn)高低，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分類開(kāi)展相應(yīng)的變更研究，對(duì)變更過(guò)程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)因素進(jìn)行控制。

　　(三)質(zhì)量等同性原則

　　生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后的藥品質(zhì)量應(yīng)當(dāng)?shù)韧话闱闆r下，生產(chǎn)場(chǎng)地的變更不應(yīng)改變藥品的處方工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)，新場(chǎng)地的藥品原料藥來(lái)源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等應(yīng)與原場(chǎng)地保持一致，通過(guò)對(duì)變更前后藥品關(guān)鍵工藝控制參數(shù)的對(duì)比研究和分析，判定變更前后藥品質(zhì)量是否等同，必要時(shí)需進(jìn)行等效性研究。

　　(四)GMP符合性原則

　　生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生變更的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮新場(chǎng)地的GMP符合性，新場(chǎng)地的技術(shù)人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力以及質(zhì)量檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、檢測(cè)設(shè)備等質(zhì)量保證體系能否滿足藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的需要，確保藥品生產(chǎn)符合GMP的要求。對(duì)于具體藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地變更是否需要進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，應(yīng)在對(duì)產(chǎn)品的性質(zhì)和檢查歷史等因素綜合評(píng)估后確定。

　　三、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與變更分類

　　在中國(guó)境內(nèi)，同一生產(chǎn)場(chǎng)地一般是指負(fù)責(zé)實(shí)際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有同一生產(chǎn)地址。不同生產(chǎn)場(chǎng)地是指負(fù)責(zé)實(shí)際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有不同的生產(chǎn)地址。該生產(chǎn)地址均應(yīng)當(dāng)是藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊(cè)時(shí)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)所發(fā)藥品注冊(cè)批件標(biāo)明的。

　　在中國(guó)境外，同一生產(chǎn)場(chǎng)地是指負(fù)責(zé)實(shí)際生產(chǎn)的新舊建筑物必須緊鄰或毗鄰，之間間斷或有間隔就視為不同生產(chǎn)場(chǎng)地。

　　凡是藥品生產(chǎn)條件、生產(chǎn)設(shè)備及質(zhì)量保證體系等已進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估的藥品實(shí)際生產(chǎn)線發(fā)生變更的，均應(yīng)當(dāng)被視為藥品生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生變更。生產(chǎn)場(chǎng)地變更中，生產(chǎn)場(chǎng)地的GMP檢查歷史(接受或未接受GMP檢查)、生產(chǎn)場(chǎng)地內(nèi)所進(jìn)行的操作以及藥品的類別(例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等)是對(duì)藥品安全性、有效性存在潛在影響的主要因素。這些因素都可能對(duì)藥品生產(chǎn)和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效性，根據(jù)對(duì)最終產(chǎn)品可能產(chǎn)生的影響程度，生產(chǎn)場(chǎng)地變更分為三類：

　　(一)微小變更：指變更對(duì)藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性一般不會(huì)產(chǎn)生影響。此類變更包括但不限于以下情形：

　　1.改變藥品制劑的貼簽場(chǎng)地、外包裝場(chǎng)地、檢驗(yàn)場(chǎng)地、穩(wěn)定性試驗(yàn)場(chǎng)地。

　　2.非無(wú)菌制劑、非無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場(chǎng)地內(nèi)改建或重建的廠房?jī)?nèi)(不包括生物制品)。

　　3.生物制品替換或增加二級(jí)包裝廠，同時(shí)滿足以下兩個(gè)條件的：

　　(1)處方組成、生產(chǎn)工藝和制劑藥品標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變更;

　　(2)包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更。

　　(二)中度變更：指變更對(duì)藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在影響，但影響較小。此類變更包括但不限于以下情形：

　　1.非無(wú)菌制劑(不包括生物制品)的不同生產(chǎn)場(chǎng)地的變更。

　　2.以下產(chǎn)品同一生產(chǎn)場(chǎng)地的變更(不包括生物制品)：

　　(1)發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥;

　　(2)特殊制劑(微球、微乳、脂質(zhì)體、經(jīng)皮全身給藥、吸入、緩控釋等)。

　　3.生物制品原液/原料藥同時(shí)滿足以下三個(gè)條件的：

　　(1)新生產(chǎn)廠房為已獲批的原液/原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地;

　　(2)復(fù)制生產(chǎn)線(生產(chǎn)工藝和/或控制的任何變更屬于中度或微小變更);

　　(3)新舊生產(chǎn)廠房受控于同一質(zhì)量保證/質(zhì)量控制體系。

　　4.生物制品替換制劑生產(chǎn)廠(包括配方/灌裝和直接接觸藥品的包裝)同時(shí)滿足以下五個(gè)條件的：

　　(1)擬定生產(chǎn)廠是已批準(zhǔn)的制劑廠/灌裝廠(相同公司/上市許可持有人);

　　(2)處方組成、生產(chǎn)工藝和制劑藥品標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變更;

　　(3)包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更;

　　(4)采用相同的、已驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝;

　　(5)該生產(chǎn)廠新推出的產(chǎn)品與已批準(zhǔn)的產(chǎn)品屬于同一系列或治療類別的產(chǎn)品，并采用相同的灌裝工藝/設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。

　　(三)重大變更：指變更對(duì)藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在較大的影響。此類變更通常發(fā)生在不同生產(chǎn)場(chǎng)地，包括因藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、異地新建、合同生產(chǎn)商改變引起的生產(chǎn)場(chǎng)地變更。這些變更后的新場(chǎng)地，尤其從未接受GMP檢查的新場(chǎng)地，其生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境(溫度和濕度)、技術(shù)及操作人員水平和對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)熟悉程度等與原場(chǎng)地情況很難完全一致，需通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。此類變更包括但不限于以下情形：

　　1.無(wú)菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑或無(wú)菌原料藥(包括同一生產(chǎn)場(chǎng)地的變更)。

　　2.終端滅菌的無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場(chǎng)地內(nèi)改建或重建的廠房?jī)?nèi)。

　　3.發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥。

　　4.特殊制劑(微球、微乳、脂質(zhì)體、經(jīng)皮全身給藥制劑、吸入、緩控釋等)。

　　5.生物制品(原液、制劑)除上述微小變更、中度變更外的。

　　藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)變更的具體情況，對(duì)本技術(shù)指導(dǎo)原則建議的生產(chǎn)場(chǎng)地變更風(fēng)險(xiǎn)分類進(jìn)行必要的調(diào)整，原則上不應(yīng)降低風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的同時(shí)關(guān)聯(lián)其他變更事項(xiàng)的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)所有相關(guān)變更進(jìn)行綜合評(píng)估，按相關(guān)變更的最高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)開(kāi)展變更研究驗(yàn)證和注冊(cè)申報(bào)。

　　四、研究技術(shù)要求

　　(一)總體考慮

　　作為藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究實(shí)施的主體，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)做好完整的設(shè)計(jì)和研究計(jì)劃，基于具體問(wèn)題具體分析的原則對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。變更前后藥品質(zhì)量對(duì)比研究應(yīng)通過(guò)場(chǎng)地變更前后工藝驗(yàn)證獲得的關(guān)鍵質(zhì)量屬性變化數(shù)據(jù)，客觀評(píng)估生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響。變更前后藥品質(zhì)量對(duì)比研究包括一系列質(zhì)量分析比較試驗(yàn)，必要時(shí)還包括非臨床研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

　　對(duì)于中藥品種，由于其物質(zhì)成份相對(duì)復(fù)雜，且部分品種的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性低，難以評(píng)估變更的影響，因此在生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究過(guò)程中應(yīng)開(kāi)展變更前后藥學(xué)的全面對(duì)比研究。應(yīng)根據(jù)當(dāng)前對(duì)中藥質(zhì)量控制的要求，結(jié)合劑型特點(diǎn)等選擇能充分反映藥品質(zhì)量的指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。應(yīng)制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測(cè)定的范圍，關(guān)注生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制一致性情況。處方含大毒藥味的，應(yīng)建立毒性成份檢測(cè)方法，并制定含量測(cè)定的范圍。

　　對(duì)于化學(xué)藥品，作為生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后質(zhì)量對(duì)比的參比藥品，新藥應(yīng)采用變更前生產(chǎn)的藥品，仿制藥應(yīng)采用原研藥品，需關(guān)注生產(chǎn)場(chǎng)地變更后生產(chǎn)的產(chǎn)品與參比藥品臨床是否等效。變更前已完成與原研藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的藥品，可被采用作為質(zhì)量對(duì)比研究的參比藥品。

　　對(duì)于生物制品，可比性研究應(yīng)通過(guò)獲得的生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后的數(shù)據(jù)，比較研究結(jié)果和預(yù)先定義的可接受標(biāo)準(zhǔn)的符合性，客觀地評(píng)估藥品在場(chǎng)地變更前后是否具有可比性。質(zhì)量可比性研究包括兩個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的原材料、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量的可比和穩(wěn)定性可比等，其中預(yù)設(shè)的比較參數(shù)及其驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、全面性、合理性是評(píng)價(jià)的重點(diǎn)。證明可比性并不意味著產(chǎn)品的質(zhì)量屬性在生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后是完全等同的，但應(yīng)該是高度相似的。應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)和研究結(jié)果，證明生產(chǎn)場(chǎng)地變更所致產(chǎn)品質(zhì)量屬性方面的差異不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響。

　　(二)不同類別變更的研究驗(yàn)證工作

　　1.微小變更的研究驗(yàn)證工作

　　該類變更生產(chǎn)工藝較簡(jiǎn)單，企業(yè)對(duì)藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有充分的研究，化學(xué)藥品已建立明確的體內(nèi)外藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系，變更后生產(chǎn)工藝參數(shù)及生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力與變更前一致。根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行以下相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作：

　　(1)完成變更后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證工作。關(guān)注對(duì)變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號(hào)等與生產(chǎn)工藝的匹配性。

　　(2)完成變更后連續(xù)的3批工藝驗(yàn)證工作。

　　(3)完成變更前后的藥品質(zhì)量對(duì)比研究工作。

　　(4)持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。

　　2.中度變更的研究驗(yàn)證工作

　　此類變更的研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后的藥品進(jìn)行對(duì)比研究。根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行以下相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作：

　　(1)完成變更后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證工作。關(guān)注對(duì)變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號(hào)等與生產(chǎn)工藝的匹配性。

　　(2)完成變更后連續(xù)的3批工藝驗(yàn)證工作。對(duì)重要的生產(chǎn)工藝(如病毒/細(xì)菌滅活效果驗(yàn)證、無(wú)菌工藝驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)等)進(jìn)行驗(yàn)證。通過(guò)工藝驗(yàn)證證實(shí)工藝過(guò)程控制程度、產(chǎn)品質(zhì)量屬性與變更前可比，并具有較好的工藝穩(wěn)定性。應(yīng)關(guān)注變更前后關(guān)鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。

　　(3)完成變更前后的藥品質(zhì)量對(duì)比研究工作。必要時(shí)對(duì)質(zhì)量分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。

　　(4)持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。

　　3.重大變更的研究驗(yàn)證工作

　　此類變更的研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后的藥品進(jìn)行對(duì)比研究，重點(diǎn)證明藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更不應(yīng)對(duì)藥品的安全、有效、質(zhì)量可控產(chǎn)生影響。根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行以下相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作：

　　(1)完成變更后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證工作。關(guān)注對(duì)變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號(hào)等與生產(chǎn)工藝的匹配性。

　　(2)完成變更后連續(xù)的3批工藝驗(yàn)證工作。對(duì)重要的生產(chǎn)工藝(如病毒/細(xì)菌滅活效果驗(yàn)證、無(wú)菌工藝驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)等)進(jìn)行驗(yàn)證。通過(guò)工藝驗(yàn)證證實(shí)工藝過(guò)程控制程度、產(chǎn)品質(zhì)量屬性與變更前可比，并具有較好的工藝穩(wěn)定性。應(yīng)關(guān)注變更前后關(guān)鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。

　　(3)完成變更前后的藥品質(zhì)量對(duì)比研究工作。必要時(shí)對(duì)質(zhì)量分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。

　　(4)持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。

　　(5)結(jié)合藥品特性，必要時(shí)需考慮是否進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。

　　附件：申報(bào)資料項(xiàng)目及要求

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