藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定及研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿起草說(shuō)明

　　促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)，鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組，規(guī)范藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的注冊(cè)行為，食品藥品監(jiān)管總局組織起草了《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》，為幫助大家及時(shí)了解相關(guān)信息，環(huán)球網(wǎng)校將“藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定及研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿起草說(shuō)明”詳細(xì)內(nèi)容分享如下：

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《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定(征求意見(jiàn)稿)》及

《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》起草說(shuō)明

　　為貫徹《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》(國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào))精神，落實(shí)“放管服”改革，推進(jìn)藥品上市許可持有人制度的試點(diǎn)，促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)，鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組，提高競(jìng)爭(zhēng)力，激發(fā)市場(chǎng)活力，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織起草了《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《規(guī)定》)和《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》)?，F(xiàn)將有關(guān)情況說(shuō)明如下：

　　一、起草背景

　　藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更是藥品上市后變更的常見(jiàn)情形之一。已上市藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托生產(chǎn)、企業(yè)兼并重組、異地搬遷、改建擴(kuò)建等情形均涉及藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，也是藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更發(fā)生的原因。長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)一直未對(duì)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的注冊(cè)管理提出統(tǒng)一的要求，相關(guān)要求散見(jiàn)于藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓等有關(guān)的文件以及《藥品注冊(cè)管理辦法》之中，以致在具體操作層面上，申請(qǐng)條件和要求、審批程序和要求等不盡相同，即便是同一風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的生產(chǎn)場(chǎng)地變更，其技術(shù)要求也不盡統(tǒng)一。一些規(guī)定甚至限制了藥品生產(chǎn)技術(shù)的合理轉(zhuǎn)移。

　　為進(jìn)一步規(guī)范藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更注冊(cè)申請(qǐng)的申報(bào)、審評(píng)、審批，合理簡(jiǎn)化注冊(cè)審批程序，指導(dǎo)并規(guī)范申請(qǐng)人開(kāi)展已上市藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究，在現(xiàn)有相關(guān)規(guī)定和指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合近幾年藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的實(shí)際情況以及存在的突出問(wèn)題，制訂本《規(guī)定》及《指導(dǎo)原則》。

　　二、起草過(guò)程

　　《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》(國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào))發(fā)布后，為落實(shí)簡(jiǎn)化藥品生產(chǎn)企業(yè)之間的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓程序的要求，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品化妝品注冊(cè)管理司(以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥化注冊(cè)司)進(jìn)行了認(rèn)真的研究，在借鑒國(guó)際先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，提出了以藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更為核心的一攬子解決問(wèn)題的思路。之后，藥化注冊(cè)司成立起草工作小組，組織國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心和食品藥品審核查驗(yàn)中心及省局等部門(mén)的老師及相關(guān)人員召開(kāi)討論會(huì)，對(duì)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的實(shí)際情況及遇到的問(wèn)題進(jìn)行討論，就起草工作進(jìn)行研討，于2017年8月形成了《規(guī)定》及《指導(dǎo)原則》的征求意見(jiàn)稿。2017年9月，藥化注冊(cè)司征求了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局法制司、藥品化妝品監(jiān)管司及藥品審評(píng)中心的意見(jiàn)，并根據(jù)反饋意見(jiàn)進(jìn)行了修改、完善。

　　三、關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明

　　(一)基于風(fēng)險(xiǎn)的管理思路

　　藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性可能帶來(lái)不同程度的影響，從而可能帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的GMP檢查歷史(接受或未接受GMP檢查)、生產(chǎn)場(chǎng)地內(nèi)所進(jìn)行的操作、藥品的類(lèi)別(例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等)等是決定風(fēng)險(xiǎn)程度高低的主要因素。根據(jù)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品可能產(chǎn)生的影響程度，即風(fēng)險(xiǎn)程度的高低，生產(chǎn)場(chǎng)地變更分為重大變更、中度變更和微小變更，藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)據(jù)此制定相應(yīng)的管理策略，申請(qǐng)人則據(jù)此開(kāi)展相應(yīng)的研究。

　　(二)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分類(lèi)的簡(jiǎn)化程序

　　簡(jiǎn)化程序，不等于降低技術(shù)要求，根據(jù)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)制定相應(yīng)的簡(jiǎn)化程序才是合理的?！兑?guī)定》設(shè)計(jì)的簡(jiǎn)化程序主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：一是不再要求藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的轉(zhuǎn)出省食品藥品監(jiān)管部門(mén)出具審核意見(jiàn)。二是取消了藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓雙方的控股關(guān)系。三是不再區(qū)分新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓與生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓?zhuān)墙y(tǒng)一表述為“藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓”。四是根據(jù)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的不同風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別采取分級(jí)管理的模式，建立分級(jí)審評(píng)機(jī)制。微小變更可以自行實(shí)施，由上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)在向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心提交的年度報(bào)告中予以報(bào)告;中度變更在藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)提交補(bǔ)充申請(qǐng)后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心在規(guī)定期限內(nèi)未予否定或質(zhì)疑的，可以實(shí)施;重大變更需要經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心審評(píng)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。五是合理簡(jiǎn)化集團(tuán)內(nèi)轉(zhuǎn)移品種的審批程序。

　　(三)集團(tuán)內(nèi)轉(zhuǎn)移品種

　　對(duì)同一集團(tuán)內(nèi)藥品(除外生物制品)生產(chǎn)場(chǎng)地變更屬中度變更的，如生產(chǎn)設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)、人員具有的生產(chǎn)操作經(jīng)驗(yàn)等均保持不變，變更后的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地符合GMP要求，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)在向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)后，即可實(shí)施該類(lèi)變更。這條規(guī)定大大縮短了藥品上市的周期，同時(shí)也倒逼藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)重視對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更開(kāi)展規(guī)范研究。如果事先的研究不到位，那么藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)在補(bǔ)充申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)前是不敢提前生產(chǎn)的，那也就享受不到政策的紅利。

　　(四)政策銜接

　　本《規(guī)定》和《指導(dǎo)原則》適用于申請(qǐng)人自身?yè)碛谢蛩幤飞鲜性S可持有人制度實(shí)施過(guò)程中委托生產(chǎn)的生產(chǎn)場(chǎng)地變更、藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓引起的生產(chǎn)場(chǎng)地變更，同時(shí)也適用于進(jìn)口藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地變更。

　　《規(guī)定》和《指導(dǎo)原則》與現(xiàn)有的《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》相銜接，同時(shí)也是藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)的配套政策。在《規(guī)定》和《指導(dǎo)原則》印發(fā)施行后，《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》等有關(guān)規(guī)定即行廢止。對(duì)不屬于藥品上市許可持有人制度實(shí)施過(guò)程中的藥品委托生產(chǎn)的管理仍按國(guó)家有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

　　(五)強(qiáng)調(diào)申請(qǐng)人的主體責(zé)任

　　由于藥品申請(qǐng)人對(duì)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)以及產(chǎn)品的性質(zhì)等有著較全面和準(zhǔn)確的了解，對(duì)于藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性的影響有著最清楚的了解。因此，申請(qǐng)人是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)自覺(jué)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后的藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證。

　　(六)關(guān)于關(guān)聯(lián)變更

　　藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模等應(yīng)當(dāng)保持一致，不應(yīng)發(fā)生原料藥來(lái)源、輔料種類(lèi)、用量和比例，以及生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)等影響藥品質(zhì)量的變化。

　　如有提高藥品質(zhì)量，并有利于控制安全性風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，并按《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)規(guī)定報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

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