2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥物化學(xué)教材第一章復(fù)習(xí)重點講義

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　　第一章 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的關(guān)系

　　基本概念

　　1.定義：在酶的作用下，將藥物轉(zhuǎn)變成極性分子，再排出體外的過程，稱為藥物代謝

　　2.研究目的：闡明藥理作用特點、作用時程、產(chǎn)生毒副作用的原因

　　3.藥物在體內(nèi)代謝的化學(xué)變化類型(分類)

　　藥物代謝的分類(分兩相)

　　第I相：生物轉(zhuǎn)化(官能團(tuán)的反應(yīng))

　　藥物分子進(jìn)行氧化、還原、水解、羥基化，引入或使分子暴露出極性基團(tuán)(羥基、羧基、巰基、氨基等)。

　　第II相：生物結(jié)合(結(jié)合反應(yīng))

　　I相的產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性分子(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽)共價鍵結(jié)合生成水溶性的物質(zhì)，排出體外。

　　第一節(jié)　藥物的官能團(tuán)化反應(yīng)(第I相生物轉(zhuǎn)化)

　　九個標(biāo)題，主要歸為：氧化(羥基化)、還原、水解

　　一、含芳環(huán)的藥物(氧化)

　　芳環(huán)的 氧化，生成酚類化合物。一般在立體位阻小的位置

　　例：苯妥英

　　一個芳環(huán)羥基化

　　二、含烯鍵和炔鍵的藥物(氧化)

　　氧化為環(huán)氧化物，再轉(zhuǎn)化為二羥基化合物

　　例：卡馬西平

　　經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)(活性成分)，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為二羥基化合物

　　三、含飽和碳原子的藥物(氧化)

　　1.氧化成羥基

　　2.長碳鏈端基的甲基進(jìn)行ω氧化生成羧基，ω—1氧化為羥基化合物

　　3.羰基α碳：易氧化為羥基化合物

　　例：地西泮羰基α碳的羥基化反應(yīng)

　　四、含鹵素的代謝(氧化脫鹵)

　　一部分鹵代烴與谷胱甘肽結(jié)合排出，其余的氧化脫鹵，生成活性中間體，產(chǎn)生毒性。

　　例：氯霉素二氯乙?；趸癁轷Ｂ龋a(chǎn)生毒性

　　五、胺類藥物

　　N—脫烷基，脫胺，N—氧化

　　例：普萘洛爾

　　叔胺和含氮芳雜環(huán)類：N—氧化反應(yīng)

　　六、含氧的藥物

　　O—脫烷基，醇的氧化，酮的還原

　　例醚類藥物：O—脫烷基

　　可待因

　　酮經(jīng)還原反應(yīng)生成醇

　　例：美沙酮被還原為美沙醇，引入手性碳

　　七、含硫的藥物

　　與氧類似，S—脫烷基，硫氧化，硫還原

　　例：舒林酸是前體藥物，在體內(nèi)還原生成硫醚化合物，具有活性。

　　八、含硝基的藥物(還原)

　　1.硝基經(jīng)還原生成芳香胺類

　　2.中間經(jīng)過羥胺中間體，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒

　　九、酯和酰胺藥物的代謝(水解)

　　1.酯和酰胺的代謝途徑為水解反應(yīng)

　　2.酰胺較酯水解較慢

　　3.酯和酰胺的可水解性可用于前藥設(shè)計

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　　第二節(jié)　藥物的結(jié)合反應(yīng)(第Ⅱ相生物結(jié)合)

　　掌握要點：

　　①酶催化下將內(nèi)源性極性小分子(葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽)結(jié)合到藥物上或藥物經(jīng)第1相生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物上

　?、诖x結(jié)果是產(chǎn)生水溶性物質(zhì)，有利于排泄

　?、鄯謨刹竭M(jìn)行(活化、結(jié)合)

　?、鼙唤Y(jié)合的基團(tuán)一般是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子和巰基

　　藥物結(jié)合反應(yīng)的類型六類(六個標(biāo)題)：

　　結(jié)合基團(tuán)：羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子和巰基

　　例1：嗎啡的3、6位羥基和葡萄糖醛酸結(jié)合形成苷

　　例2：代謝與藥物毒性

　　新生兒不能使氯霉素與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外，引起“灰嬰綜合癥”

　　例3：白消安的代謝是與谷胱甘肽結(jié)合

　　谷胱甘肽和酰鹵的結(jié)合是解毒反應(yīng)

　　五、乙?；Y(jié)合反應(yīng)

　　1.可經(jīng)乙酰化結(jié)合反應(yīng)代謝的基團(tuán)有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼

　　2.結(jié)果是：把親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺

　　例：對氨基水楊酸乙酰化代謝

　　六、甲基化結(jié)合反應(yīng)

　　1.特點：降低被代謝物極性和親水性

　　2.參與甲基化結(jié)合的基團(tuán)為：酚羥基(ArOH)、氨基(NH 2)、巰基(SH)

　　3.例：腎上腺素，產(chǎn)物為3-O-甲基腎上腺素

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　　第三節(jié)　藥物的生物轉(zhuǎn)化和藥學(xué)研究

　　基本概念：

　　研究藥物代謝的目的是了解藥物在體內(nèi)活化、去活化，解毒或產(chǎn)生毒性的過程

　　指導(dǎo)：①合理的藥物設(shè)計，②合理用藥，③理解藥物相互作用

　　一、藥物的生物轉(zhuǎn)化對臨床合理用藥的指導(dǎo)

　　1.藥物的口服利用度

　　首過效應(yīng)使生物利用度降低

　　2.合并用藥—— 藥物的相互作用

　　相互作用來自兩個方面：

　　(1)化學(xué)性質(zhì)之間的相互作用

　　(2) 代謝過程中酶的作用對另一個藥物的影響

　?、倜敢种苿?/p>

　　使合用的藥物代謝減慢、血藥濃度增加，活性增加，毒性增加

　　如 西米替丁是酶抑制劑，使華法林、苯妥英鈉、氨茶堿、苯巴比妥、地西泮、普萘洛爾、合用使毒性增加，宜選用雷尼替丁和法莫替丁

　　②酶誘導(dǎo)劑 反之

　　如 苯巴比妥是酶誘導(dǎo)劑，使洋地黃毒苷、氯丙嗪、苯妥英鈉、地塞米松等代謝增加，半衰期縮短

　　3.給藥途徑

　　有高首過效應(yīng)的藥物，改變給藥途徑，如美昔他酚將口服改為直腸給藥

　　4.解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因

　　如抗癲癇藥丙戊酸的代謝產(chǎn)物引起致畸毒性

　　二、藥物的生物轉(zhuǎn)化在藥物研究中的應(yīng)用

　　1.前藥原理

　?、偈裁词乔八帲?/p>

　　是指一些無藥理活性的化合物，在體內(nèi)經(jīng)代謝生物轉(zhuǎn)化或化學(xué)途徑轉(zhuǎn)化為有活性的藥物

　?、谇八幮揎椀哪康?/p>

　　前藥修飾是藥效潛伏化的一種方法，克服先導(dǎo)化合物的種種不良特點或性質(zhì)

　?、矍八幮揎椀闹饕猛荆?/p>

　　增加藥物溶解度;改善藥物吸收和分布;增加藥物穩(wěn)定性;減低毒性或不良反應(yīng);延長藥物作用時間;消除藥物不適宜性質(zhì)

　　④前藥的修飾方法：

　　通常方法：將原藥與某種無毒化合物(暫時轉(zhuǎn)運基團(tuán))用共價鍵連接

　　(1)成酯修飾

　　(2)成酰胺修飾

　　(3)成亞胺或其他活性基團(tuán)的修飾

　　2.硬藥和軟藥原理

　?、?什么是硬藥：具有活性，但不發(fā)生代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化的藥物，很難消除

　?、?什么是軟藥：具有治療活性，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性物質(zhì)的藥物，可減少毒性

　　例：抗真菌藥

　　氯化十六烷基吡啶鎓

　?、?軟藥與前藥區(qū)別：

　　軟藥： 有活性，代謝失活為無活性的代謝物

　　前藥： 無活性，代謝活化為有活性的藥物

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