臨床助理醫(yī)師考試輔導:甲狀腺功能亢進癥(1)

　　臨床助理醫(yī)師考試輔導:甲狀腺功能亢進癥(1)

　　概述

　　甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)簡稱甲亢，是由各種原因?qū)е抡＜谞钕偎胤置诘姆答伩刂茩C制喪失，引起循環(huán)中甲狀腺素異常增多而出現(xiàn)的以全身代謝亢進為主要特征的疾病總稱。其病因包括毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves disease)、結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤(PlumImer disease)。臨床上最常見的甲亢是毒性彌漫性甲狀腺腫。huanqiuwangixao

　　毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves disease)是一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)并不限于甲狀腺，而是一種多系統(tǒng)的綜合征，包括：高代謝癥群，彌漫性甲狀腺腫，眼征，皮損和甲狀腺肢端病。由于多數(shù)患者同時有高代謝癥和甲狀腺腫大，故稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，又稱Graves病。甲狀腺以外的表現(xiàn)為浸潤性內(nèi)分泌突眼可以單獨存在而不伴有高代謝癥  環(huán)球網(wǎng)校

　　病因和發(fā)病機制

　　目前公認本病的發(fā)生與自身免疫有關，它與慢性淋巴細胞性甲狀腺炎和產(chǎn)后甲狀腺炎等同屬于自身免疫性甲狀腺病 (autoimmune thyroid diseases ， AITD) .按照對自身免疫病的器官特異性和器官非特異性的分類，本病屬于器官特異性自身免疫病，它可與 1 型糖尿病、慢性特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、惡性貧血、萎縮性胃炎、特發(fā)性血小板減少性紫癲等器官特異性自身免疫病伴發(fā)，也可與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、重癥肌無力等非器官特異性自身免疫病伴發(fā)。 GD 有顯著的遺傳傾向，目前發(fā)現(xiàn)它與 HLA 類型有關：白種人與 HLA-B8 和 HLA-DR3 相關;黑種人與 HLA-B17 相關;中國人與 HLA-Bw46 、 HLA-B5 相關。 環(huán)球網(wǎng)校搜集整理

　　GD 的體液免疫研究較為深入。GD 患者的血清中存在針對甲狀腺細胞 TSH 受體的特異性自身抗體，稱為 TSH 受體抗體 (TSH receptor antibodies ， TRAb) ，也稱為 TSH 結(jié)合抑制性免疫球蛋白 (TSH-binding inhibitory immunoglobulin ， TBII) . TSH 受體是 G- 蛋白偶聯(lián)受體家族的一種，由 744 個氨基酸組成，分子量為 84KD .該蛋白為一單肽鏈分子，其結(jié)構(gòu)特征是肽鏈的 7 個穿膜膚段在細胞膜內(nèi)外各形成三個肽段環(huán)袢，羧基端位于細胞內(nèi)，氨基端的 1-418 個氨基酸位于細胞外。 TSH 和 TRAb 均可以與 TSH 受體結(jié)合，并通過腺苷酸環(huán)化酶 -CAMP 和 ( 或 ) 磷脂酷肌醇 -Ca 2+ 信號傳導途徑產(chǎn)生 TSH 的生物學效應，即甲狀腺細胞增生、甲狀腺激素合成及分泌增加。

　　TRAb 分為三種類型，即 TSH 受體刺激性抗體 (thyroid -stimulating antibody ， TSAb) 、 TSH 刺激阻斷性抗體 (TSH-stimulating blocking antibody ， TSBAb) 和甲狀腺生長免疫球蛋白 (thyroid growth immunoglobulinh TGI) ，它們與 TSH 受體結(jié)合的具體部位可能不同。 TSAb 與 TSH 受體結(jié)合產(chǎn)生類似 TSH 的生物效應，是 GD 的直接致病原因， 95% 未經(jīng)治療的 GD 患者 TSAb 陽性，母體的 TSAb 也可以通過胎盤，導致胎兒或新生兒發(fā)生甲狀腺功能亢進。 TSBAb 與 TSH 受體結(jié)合則阻斷 TSH 與受體的結(jié)合，抑制甲狀腺增生和甲狀腺激素產(chǎn)生。 GD 患者可有刺激性和阻斷性兩種抗體并存，其甲狀腺功能的結(jié)果取決于何種抗體占優(yōu)勢，臨床上 GD 患者自發(fā)性發(fā)生甲狀腺功能減退與血清 TSBAb 的出現(xiàn)相關。 TGI 與甲狀腺 TSH 受體結(jié)合，其生物學效應與 TSAb 不同，它僅剌激甲狀腺細胞增生，不引起甲狀腺功能亢進。 除 TRAb 外， 50%~90% 的 GD 患者也存在其它針對甲狀腺的自身抗體，如甲狀腺功能氧化物酶抗體 (thyroperoxidase antibodies ， TPOAb) 、甲狀腺球蛋白抗體 (thyroglobulin antibodies ， TgAb) . GD 患者存在 TPOAb 和 TgAb 進一步支持本病的自身免疫病因?qū)W說，臨床觀察發(fā)現(xiàn)存在高滴度 TPOAb 和 TgAb 的患者在治療中易于發(fā)生甲狀腺功能減退。此外，最近又發(fā)現(xiàn) GD 患者血清中存在針對納碘轉(zhuǎn)運蛋白 (sodium iodide symporter ， NIS) 的自身抗體，其病理生理作用尚不清楚。

　　GD 的細胞免疫研究近年來進展很快。輔助性T細胞 (Th) 根據(jù)其分泌細胞因子的不同的不同，分類為I型輔助性T細胞 (Th1) 和T型輔助性T細胞(Th2)，Th1細胞導致細胞免疫反應， Th2 細胞導致體液免疫反應。一種觀點認為 GD 是 Th2 型疾病，即由抗體介導的免度反應致病;但是來自 Graves 眼病眶后組織的 T 細胞卻主要產(chǎn)生白介素 -2(IL-2) 、干擾素γ (IFN- γ ) 和腫瘤壞死因子α (TNF- α ) ，屬于 Th1 型疾病，即由細胞免疫損傷致病。

　　Graves 眼病 (Graves ophthalmopathy ， GO) 患者血循環(huán)內(nèi)存在針對眶后成纖維細胞的自 身抗體 ( 抗分子量 23000 蛋白抗體 ) 和針對眼外肌的自身抗體 ( 抗分子量 64000 蛋白抗體 ) ，但是這兩種抗體都只能作為疾病活動的標志，沒有直接致病作用的證據(jù)。 GD 與 GO 的臨床相 關性促使學者們尋找兩個器官的共同抗原。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) GO 的眶后脂肪組織內(nèi)存在合成 TSH 受體細胞外膚鏈的 mRNA ;體外實驗證實前脂肪細胞能夠被剌激轉(zhuǎn)化為表達 TSH 受體的脂肪細胞，后者成為 GO 的自身抗原，也是 GD 和 GO 的共同抗原。

　　GD 免疫系統(tǒng)功能異常的發(fā)生機制尚不清楚，尚無公認的 GD 動物模型。目前有下述學 說：①免疫耐受系統(tǒng)障礙：胸腺或外周環(huán)節(jié)清除自反應 T 細胞的功能喪失，導致這類自反應的 T 細胞攻擊甲狀腺組織。②甲狀腺細胞表面免疫相關性蛋白 ( 如 HLA-DR 、 B7 、 ICAM- l 等 ) 的異常表達，使其成為抗原遞呈細胞 (antigen presenting cells ， APO) ，誘發(fā)和加重針對甲狀腺的自身免疫反應。③由遺傳背景決定的特異性抑制性 T 細胞功能的缺陷，導致輔助性 T 細胞和 B 細胞功能增強。

　　環(huán)境因素可能參與了GD的發(fā)生，如細菌感染、性激素、應激和鏗劑等都對本病的發(fā)生和發(fā)展有重要影響。耶爾森腸桿菌 (Yersima enterocolitica) 與GD的關系受到關注，該菌因具 有與 TSH 受體相類似的蛋白序列而可能成為共同抗原，針對它的抗體與 TSH 受體有交叉反 應，但是目前尚無足夠的臨床和實驗證據(jù)說明耶爾森腸桿菌可引起 GD .

　　病理改變

　　(一)甲狀腺　甲狀腺彌漫性腫大，血管豐富、擴張，呈鮮牛肉狀，腺濾泡上皮細胞增生，，泡壁增生皺折呈乳頭狀突起伸向濾泡腔，高爾基器肥大，附近有許多囊泡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)育良好，有很多核糖體，線粒體數(shù)目增多。腺組織中尚有彌漫性淋巴細胞浸潤，甚至出現(xiàn)淋巴組織生發(fā)中心。淋巴細胞的特點是以T細胞為主，有少數(shù)的B細胞和漿細胞。

　　(二)眼 在浸潤性突眼患者中，由于含有較多粘多糖和透明質(zhì)酸沉積和淋巴細胞及漿細胞浸潤、纖維組織增多，球后結(jié)締組織增加和眼外肌增粗水腫，紋理模糊，透明變性，斷裂與破壞。骨骼肌及心肌也有類似改變。

　　(三)脛前黏液水腫 較少見，病變皮膚光鏡下黏蛋白樣透明質(zhì)酸沉積，肥大細胞、吞噬細胞、纖維母細胞浸潤，電鏡下大量微纖維伴糖蛋白及酸性糖胺聚糖沉積。

　　臨床表現(xiàn)

　　本病多見于女性，男女之比數(shù)為1：4～6，以20～40歲最多見。起病緩慢。在表現(xiàn)典型時，但如病情較輕可與神經(jīng)官能癥相混淆。有的患者可以某種(些)特殊癥狀如突眼、惡病質(zhì)或肌病等為主要表現(xiàn)。老年和兒童患者的表現(xiàn)常不典型。近年，由于診斷水平逐步提高，輕癥和不典型患者的發(fā)現(xiàn)已日見增多。典型病例常有下列表現(xiàn)：

　　一、甲狀腺毒癥表現(xiàn)

　　(一)神經(jīng)系統(tǒng)患者易激動、精神過敏、舌和二手平舉向前伸出時有細震顫、多言多動、失眠緊張、思想不集中、焦慮煩躁、多猶疑等，有時出現(xiàn)幻覺，甚而亞躁狂癥，但也有寡言、抑郁者，患者腱反向活躍，反射時間縮短。

　　(二)高代謝綜合征患者怕熱多汗、皮膚、手掌、面、頸、腋下皮膚紅潤多汗。常有低熱，發(fā)生危象時可出現(xiàn)高熱，患者常有心動過速、心悸、胃納明顯亢進，但體重下降，疲乏無力。

　　(三)心血管系統(tǒng)訴心悸、氣促、稍活動即明顯加劇。重癥者常有心律不齊，心臟擴大，心力衰竭等嚴重表現(xiàn)。

　　1.心動過速 常系竇性，一般每分鐘心率100～120次，靜息或睡眠時心率仍快，為本病特征之一，在診斷和療程中是一個重要參數(shù)。

　　2.心律不齊　以早搏為最常見，陣發(fā)性或持久性心房顫動和撲動以及房室傳導阻滯等心律不齊也可發(fā)生。

　　3.心音和雜音　心尖搏動強大，心尖區(qū)第一心音亢進時，常聞及收縮期雜音，二尖瓣關閉不全時的雜音相似，心尖區(qū)偶可聞及舒張期雜音。

　　4.心臟肥大、擴大和充血性心力衰竭，多見于年長病的男性重病者。合并感染或應用β-受體阻滯劑容易誘發(fā)心力衰竭。

　　5.收縮期動脈血壓增高，舒張壓稍低或正常，脈壓增大，此由于本病時甲狀腺血流豐富，動脈吻合支增多，心搏出量和每分鐘輸出量增加。

　　(四)消化系統(tǒng)食欲亢進，體重卻明顯下降，二者伴隨常提示本病或糖尿病的可能。過多甲狀腺素可興奮腸蠕動以致大便次數(shù)增多，有時因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲狀腺激素對肝臟也可有直接毒性作用，致肝腫大和BSP潴留、GPT增高等。

　　(五)血液和造血系統(tǒng)本病周圍血液中白細胞總數(shù)偏低，淋巴細胞百分比和絕對值及單核細胞增多，血小板壽命也較短，有時可出現(xiàn)紫癜癥。由于消耗增加，營養(yǎng)不良和鐵的利用障礙偶可引起貧血。

　　(六)運動系統(tǒng)主要表現(xiàn)為肌肉軟弱無力，少數(shù)可表現(xiàn)為甲亢性肌病。

　　(七)生殖系統(tǒng)女性患者常有月經(jīng)減少，周期延長，甚至閉經(jīng)，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多陽萎，偶見乳房發(fā)育。

　　(八)皮膚及肢端表現(xiàn)小部分患者有典型對稱性粘液性水腫，但并非甲狀腺功能減退癥，多見于小腿脛頭部。初起時呈暗紫紅色皮損。皮膚粗厚，以后呈片狀或結(jié)節(jié)狀疊起，最后呈樹皮狀，可伴繼發(fā)感染和色素沉著。在少數(shù)患者中尚可見到指端軟組織腫脹，呈杵狀形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲的鄰近游離邊緣部分和甲床分離現(xiàn)象，稱為指端粗厚(acropachy)。

　　(九)內(nèi)分泌系統(tǒng)甲狀腺激素過多除可影響性腺功能外，腎上腺皮質(zhì)功能于本病早期常較活躍，而在重癥(如危象)患者中，其功能呈相對減退，甚或不全;垂體分泌ACTH增多，血漿皮質(zhì)醇的濃度正常，但其清除率加速，說明其運轉(zhuǎn)和利用增快。

　　二、甲狀腺腫多數(shù)患者以甲狀腺腫大為主訴。呈彌漫性對稱性腫大，質(zhì)軟，吞咽時上下移動。少數(shù)患者的甲狀腺腫大不對稱、或腫大明顯。由于甲狀腺的血流量增多，故在上下極外側(cè)可聞及血管雜音和捫及震顫，尤以腺體上部較明顯。甲狀腺彌漫對稱性腫大伴雜音和震顫為本病一種特殊體征，在診斷上有重要意義，但應注意與靜脈音和頸動脈雜音相區(qū)別。

　　三、眼征 本病中有以下二種特殊的眼征：

　　1.非浸潤性突眼　又稱良性突眼，占大多數(shù)。一般屬對稱性，有時一側(cè)突眼大于另一側(cè)。主要因交感神經(jīng)興奮眼外肌群和上瞼肌(Müller肌)張力增高所致，主要改變?yōu)檠鄄€及眼外部的表現(xiàn)，球后組織改變不大。眼征有以下幾種：①眼瞼裂隙增寬(Darympl征)。少瞬和凝視(Stellwag′征);②眼球內(nèi)側(cè)聚合不能或欠佳(M?bius征);③眼向下看時，上眼瞼因后縮而不能跟隨眼球下落(Von Graefe征);④眼向上看時，前額皮不能皺起(Joffroy征)。⑤輕度突眼，突眼度不超過18┨. 2.浸潤性突眼　又稱內(nèi)分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼癥或惡性突眼，較少見，病情較嚴重，可見于甲亢不明顯或無高代謝癥的患者中，眼球顯著突出，突眼度超過18┨.患者自訴眼內(nèi)異物感、脹痛、畏光、流淚、復視、斜視、視力下降，體檢眼瞼腫脹、結(jié)膜充血、眼球活動受限。主要由于眼外肌和球后組織體積增加、淋巴細胞浸潤和水腫所致。

　　特殊的臨床表現(xiàn)和類型一、甲狀腺危象甲狀腺危象 (thyroid crisis) 是甲狀腺毒癥急性加重的一個綜合征，發(fā)生原因可能與循環(huán)內(nèi) FT 3 水平增高、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的兒萘酚酚激素受體數(shù)目增加、敏感性增強有關。本征的主要誘因包括感染、手術、放射碘治療、創(chuàng)傷、嚴重的藥物反應、心肌梗死等。臨床表現(xiàn)為原有的甲亢癥狀加重，包括高熱 ( 39 ℃ 以上 ) 、心動過速 (140~240 次 / 分 ) 、伴心房顫動或心房撲動、煩躁不安、呼吸急促、大汗淋漓、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等，嚴重者出現(xiàn)虛脫、休克、嗜睡、譫妄、昏迷，部分患者有心力衰竭、肺水腫，偶有黃疸。

　　二、甲狀腺功能亢進性心臟病主要表現(xiàn)為心房顫動和心力衰竭，多發(fā)生在老年患者，長期患嚴重甲亢的青年患者也可以發(fā)生。根據(jù)文獻報告，甲狀腺毒癥患者中 10%~l5% 可發(fā)生心房顫動;而在原因不明的心房顫動患者中， 10% 是由甲狀腺毒癥引起的。在部分老年甲 亢患者中，心房顫動可以作為本病的首發(fā)臨床表現(xiàn)，而其它甲亢癥狀不典型，有心房顫動的老年甲亢患者易于發(fā)生心力衰竭。無潛在心臟病的年輕甲亢患者發(fā)生的心力衰竭被認為是“高排出量”型心力衰竭。目前尚無明確證據(jù)證實甲狀腺毒癥可導致心肌病變，心力衰竭的發(fā)生可能與慢性持續(xù)的心動過速損傷了左心室心肌細胞調(diào)節(jié)胞漿內(nèi)鈣含量的能力有關，稱為心率相關性心力衰竭 (rate -related heart failure) ，所以甲亢性心臟病經(jīng)抗甲狀腺治療后可明顯緩解。

　　三、淡漠型甲狀腺功能亢進癥 (apathetic hyperthyroidism)

　　多見于老年患者。起病隱襲，代謝綜合征、眼征和甲狀腺腫均不明顯。主要表現(xiàn)為明顯消瘦、心悸、乏力、頭暈、昏 厥、神經(jīng)質(zhì)或神志淡漠、腹瀉、厭食。可伴有心房顫動、震顫和肌病等體征， 70% 患者無甲狀腺腫大。臨床中患者常因明顯消瘦而被誤診為惡性腫瘤，因心房顫動被誤診為冠心病，所以老年人不明原因的突然消瘦、新發(fā)生心房顫動時應考慮本病。

　　四、三碘甲腺原氨酸 (T 3 ) 型和甲狀腺素 (T 4 ) 型甲狀腺毒癥僅有血清 T 3 增高的甲狀腺毒癥稱為 T 3 型甲狀腺毒癥，僅占甲亢病例的 5% ，在碘缺乏地區(qū)和老年人群中常見，病因包括 GD 、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺腺瘤。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血清 TT 3 、 FT 3 水平增高，但是 TT 4 和 FT 4 的水平正常， TSH 水平減低， 131 I 攝取率增加。

　　僅有血清 T 4 增高的甲狀腺毒癥稱為 T 4 型甲狀腺毒癥，主要發(fā)生在碘致甲亢和伴全身性嚴重疾病的甲亢患者中，后者由于 5 ‘ 脫碘酶受到抑制， T 4 在外周組織轉(zhuǎn)換為 T 3 減少，所以 T 3 沒有增高。

　　五、亞臨床甲狀腺功能亢進癥本癥 需在排除其它能夠抑制 TSH 水平的疾病的前提下，依賴實驗室檢查結(jié)果才能診斷，即血清 T 3 、 T 4 正常，但是 TSH 減低。目前報告本癥的患病率為 2%~l6% 不等，病因包括 GD 、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤等，也可能是許多引起甲亢的疾病在早期或恢復期的表現(xiàn)。從亞臨床型甲亢發(fā)展為臨床型甲亢的比例約每年 4%-l0% .本癥與心血管病和骨質(zhì)疏松癥之間的關系受到關注。

　　六、妊娠期甲狀腺功能亢進癥妊娠期甲亢有其特殊性，需注意以下幾個問題：①妊娠期甲狀腺素結(jié)合球蛋白 (thyroxine binding globulin ， TBG) 增高，引起血清 TT 4 和 TT 3 增高，所以妊娠期甲亢的診斷應依賴血清 FT 4 、 FT 3 和 TSH ;②一過性妊娠嘔吐甲狀腺功能亢進癥：絨毛膜促性腺激素 (HCG) 在妊娠三個月達到高峰，它與 TSH 有相同的α亞單位、相似的β亞單位和受體亞單位，過量的 HCG 或變異 HCG 能夠剌激 TSH 受體產(chǎn)生妊娠期甲狀腺功能亢進癥，其中包括一過性妊娠嘔吐甲狀腺功能亢進癥 (transient hyperthyroidism of hyperemesis THHG) ;③新生兒甲狀腺功能亢進癥：母體的 TRAb 可以透過胎盤刺激胎兒的甲狀腺引起新生兒甲亢;④產(chǎn)后由于免疫抑制的解除， GD 易于發(fā)生，稱為產(chǎn)后 GD ;⑤甲狀腺炎：早期也表現(xiàn)為甲亢，這種甲亢是由于甲狀腺濾泡炎性破壞、甲狀腺激素漏出所致。

　　七、脛前粘液性水腫與浸潤性突眼同屬于自身免疫病，約 5% 的 GD 患者伴發(fā)本癥，白種人中見。多發(fā)生在腔骨前下 1/3 部位，也見于足背、踝關節(jié)、肩部、手背或手術瘢痕處，偶見于面部，皮損大多為對稱性。早期皮膚增厚、變粗，有廣泛大小不等的棕紅色或紅褐色或暗紫色起不平的斑塊或結(jié)節(jié)，邊界清楚，直徑 5~ 30mm 不等，連片時更大，皮損周圍的表皮稍發(fā)亮，薄而緊張，病變表面及周圍可有毳毛增生、變粗、毛囊角化，可伴感覺過敏或減退，或伴癢感;后期皮膚粗厚，如橘皮或樹皮樣，皮損融合，有深溝，覆以灰色或黑色疣狀物，下肢粗大似象皮腿。

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