移植排斥反應(yīng)的類型-2018臨床助理醫(yī)師醫(yī)學(xué)免疫學(xué)考點(diǎn)輔導(dǎo)

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　　移植排斥反應(yīng)的類型

　　移植術(shù)后，受者免疫系統(tǒng)識(shí)別移植物抗原并產(chǎn)生應(yīng)答，移植物中免疫細(xì)胞也可識(shí)別受者組織抗原并產(chǎn)生應(yīng)答，前者稱為宿主抗移植物反應(yīng)(host versus graft reaction, HVGR)，后者稱為移植物抗宿主反應(yīng)(graft versus host reaction, GVHR)。

　　一、宿主抗移植物反應(yīng)

　　HVGR乃宿主免疫系統(tǒng)對(duì)移植物發(fā)動(dòng)攻擊，導(dǎo)致移植物被排斥。根據(jù)排斥反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、強(qiáng)度、機(jī)制和病理表現(xiàn)，可分為超急性排斥、急性排斥和慢性排斥反應(yīng)三類。本節(jié)以腎移植為例進(jìn)行介紹。

　　(一)超急性排斥反應(yīng)

　　超急性排斥反應(yīng)(hyperacute rejection)指移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的排斥反應(yīng)，見(jiàn)于反復(fù)輸血、多次妊娠、長(zhǎng)期血液透析或再次移植的個(gè)體。該反應(yīng)是由于受者體內(nèi)預(yù)先存在抗供者組織抗原的抗體(多為IgM類)，包括抗供者ABO血型抗原、血小板抗原、HLA抗原及血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原的抗體。天然抗體可與移植腎組織抗原結(jié)合，通過(guò)激活補(bǔ)體而直接破壞靶細(xì)胞，同時(shí)補(bǔ)體激活所產(chǎn)生的活性片段也可引起血管通透性增高和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致毛細(xì)血管和小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、纖維蛋白沉積和大量血小板聚集，并形成血栓，從而使移植器官發(fā)生不可逆性缺血、變性和壞死。免疫抑制藥物對(duì)治療此類排斥反應(yīng)效果不佳。此外，供體器官灌流不暢或缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等也可能導(dǎo)致超急性排斥反應(yīng)發(fā)生。

　　(二)急性排斥反應(yīng)

　　急性排斥反應(yīng)(acute rejection)是同種異基因器官移植中最常見(jiàn)的一類排斥反應(yīng)，一般在移植術(shù)后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)，80%~90%發(fā)生于術(shù)后一個(gè)月內(nèi)。病理學(xué)檢查可見(jiàn)移植物組織出現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。腎移植受者臨床表現(xiàn)為移植區(qū)脹痛、少尿或無(wú)尿，血液中尿素氮升高、補(bǔ)體水平下降、血小板減少。及早給予適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┲委?，此型排斥反?yīng)大多可獲緩解。

　　細(xì)胞免疫應(yīng)答在急性排斥反應(yīng)中發(fā)揮主要作用，其機(jī)制為：①CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，此乃主要的損傷機(jī)制;②CTL直接殺傷表達(dá)同種異型抗原的移植物細(xì)胞;③激活的巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與急性排斥反應(yīng)的組織損傷。

　　(三)慢性排斥反應(yīng)

　　慢性排斥反應(yīng)(chronic rejection)發(fā)生于移植后數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年，其病變與慢性腎炎相似，腎臟正常器官組織結(jié)構(gòu)逐漸消失，腎功能進(jìn)行性減退，甚至完全喪失。

　　1.免疫學(xué)機(jī)制 血管慢性排斥(chronic vascular rejection, CVR)是其主要形式，表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)損傷，其機(jī)制為：①CD4+T細(xì)胞通過(guò)間接途徑識(shí)別VEC表面HLA抗原而被活化，并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，其中Th1細(xì)胞可介導(dǎo)慢性遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥，Th2細(xì)胞可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體;②急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作，引起移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)性輕微損傷，并不斷分泌多種生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增生、動(dòng)脈硬化、血管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等病理改變。

　　2.非免疫學(xué)機(jī)制 慢性排斥與組織器官退行性變有關(guān)，其誘發(fā)因素為供者年齡(過(guò)大或過(guò)小)、某些并發(fā)癥(高血壓、高脂血癥、糖尿病、巨細(xì)胞病毒感染等)、移植物缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、腎單位減少、腎血流動(dòng)力學(xué)改變、免疫抑制劑的毒副作用等。?

　　慢性排斥反應(yīng)的機(jī)制迄今尚未完全闡明，且其對(duì)免疫抑制療法不敏感，從而成為影響移植物長(zhǎng)期存活的主要原因。

　　二、移植物抗宿主反應(yīng)?

　　GVHR是由移植物中抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主組織抗原所致的排斥反應(yīng)，發(fā)生后一般均難以逆轉(zhuǎn)，不僅導(dǎo)致移植失敗，還可能威脅受者生命。GVHR發(fā)生與下列因素有關(guān)：①受者與供者間HLA型別不符;②移植物中含有足夠數(shù)量免疫細(xì)胞，尤其是成熟的T細(xì)胞;③移植受者處于免疫無(wú)能或免疫功能極度低下的狀態(tài)(被抑制或免疫缺陷)。

　　GVHR常見(jiàn)于骨髓移植后。此外，胸腺、脾臟移植以及新生兒接受大量輸血時(shí)也可能發(fā)生。GVHR的嚴(yán)重程度和發(fā)生率主要取決于供、受者間HLA型別配合程度，也與次要組織相容性抗原顯著相關(guān)。

　　GVHR中，骨髓移植物中成熟T細(xì)胞被宿主的異型組織相容性抗原(包括主要與次要組織相容性抗原)激活，增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞，并隨血循環(huán)游走至受者全身，對(duì)宿主組織或器官發(fā)動(dòng)免疫攻擊。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡可能是造成GVHD組織損傷的重要機(jī)制：供者CD4+T細(xì)胞識(shí)別宿主組織抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，產(chǎn)生IL-2、IFN-g、TNF-a等細(xì)胞因子，導(dǎo)致供者T細(xì)胞進(jìn)一步激活，形成正反饋環(huán)路。過(guò)量細(xì)胞因子本身具有細(xì)胞毒作用，并可激活CD8+CTL、Mφ、NK細(xì)胞等，直接或間接殺傷宿主靶細(xì)胞。

　　急性GVHD主要引起皮膚、肝臟和胃腸道等多器官上皮細(xì)胞壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疸和腹瀉等，嚴(yán)重者皮膚和腸道黏膜剝落，由于受者抵抗力低下，易繼發(fā)感染而致死亡。慢性GVHD可引起皮膚病、血小板減少、一個(gè)或多個(gè)器官纖維化和萎縮，導(dǎo)致器官功能進(jìn)行性喪失。

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