2019執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)專業(yè)知識一》講義及例題：第二章

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第二章 藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用

第一節(jié)　藥物理化性質(zhì)與藥物活性

一、溶解度、分配系數(shù)和滲透性對藥效的影響

>>藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中，故要求藥物有一定的水溶性(親水性)。

>>生物膜主要由磷脂組成，藥物要具有一定的脂溶性(親脂性)。

>>中庸平衡。親水性或親脂性過高或過低對藥效都不利。

藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄需在水相和脂相(有機(jī)相，油相)間多次分配，因此要求藥物兼具脂溶性和水溶性。

脂水分配系數(shù)：評價藥物親水性或親脂性大小的標(biāo)準(zhǔn)，用P表示，定義：藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比。

脂水分配系數(shù)，脂前水后，所以是脂相除以水相(脂上水下);P值越大，脂相中濃度相對越高，脂溶性越高。

藥物分子結(jié)構(gòu)改變對藥物脂水分配系數(shù)的影響比較大。

>>引入極性較大的羥基(-OH，脫胎于H2O)時，藥物的水溶性加大，脂水分配系數(shù)下降5～150倍。

>>引入吸電子的鹵素原子(F、Cl、Br、I)，親脂性增大，脂水分配系數(shù)增加;

>>引入硫原子(S，想象硫磺)、烴基(烷基，碳鏈，如-CH2CH3，火字旁，火上澆油)或?qū)⒘u基換成烷氧基(如-OCH2CH3)，藥物的脂溶性也會增大。

生物藥劑學(xué)分類：溶解性(水溶性)和滲透性(脂溶性)

二、藥物的酸堿性、解離度和pKa對藥物的影響

有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分解離，以解離的形式(離子型)或非解離的形式(分子型)同時存在于體液中。

計(jì)算題：解離型和非解離型藥物濃度的比值。

酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄

藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

(一)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

各種物質(zhì)通過生物膜(或細(xì)胞膜)的現(xiàn)象稱為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)分3種：被動轉(zhuǎn)運(yùn)、載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動轉(zhuǎn)運(yùn)。

1.小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(PEPT1)

PEPT1是介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體，底物為二肽、三肽類藥物。二肽類藥物有烏苯美司、β-內(nèi)酰胺類抗生素、ACE抑制劑、伐昔洛韋，三肽類藥物有頭孢氨芐。因此β-內(nèi)酰胺類與ACE抑制劑類互相之間、同類之間不宜合用，影響彼此的吸收，達(dá)不到療效。

對吸收較差的藥物可通過結(jié)構(gòu)修飾增加轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加藥物的吸收。如阿昔洛韋+L-纈氨酸→伐昔洛韋(前藥)，通過PEPT1吸收增加(D型纈氨酸不識別)。

2.腎近端小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白(P-gp)

奎尼丁抑制P-gp，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌減少，重吸收增加，血藥濃度增加。

注解：P-gp相當(dāng)于搗亂分子，把好不容易吸收進(jìn)細(xì)胞的地高辛給排出去了?？岫「傻袅藫v亂分子，于是地高辛的濃度就升高了。

(二)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥物不良反應(yīng)的影響

1.對細(xì)胞色素P450的作用

細(xì)胞色素P450(CYP450)是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶。主要分布于肝臟，90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細(xì)胞色素。主要有CYP1A2(占總P450代謝藥物的4%)，CYP2A6(2%)，CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%)，CYP3A4(50%)。

(1)對細(xì)胞色素P450的抑制作用

CYP抑制劑分3類：可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑。

(2)對細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)作用

如與谷胱甘肽發(fā)生共價結(jié)合，產(chǎn)生毒性。服用對乙酰氨基酚或含有對乙酰氨基酚成分藥品的患者，再同時大量飲酒就會產(chǎn)生毒性。

2.對心臟快速延遲整流鉀離子通道(hERG)的影響

許多藥物對hERGK+通道具有抑制作用，可進(jìn)一步引起Q-T間期延長，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。最常見的主要為心臟疾病用藥物，如抗心律失常藥、抗心絞痛藥和強(qiáng)心藥。

藥物導(dǎo)致的獲得性長Q-T綜合征成為已上市藥品撤出市場的主要原因。藥物的安全性評價要包括對心臟復(fù)極和Q-T間期的影響。各國新藥審批部門要求新藥上市前需進(jìn)行hERG抑制作用的研究。

(三)藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)

藥物在和生物大分子作用時，一般是通過鍵合的形式進(jìn)行結(jié)合，這種鍵合形式有共價鍵和非共價鍵兩大類。

1.共價鍵鍵合

共價鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式，例如烷化劑類抗腫瘤藥，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。

2.非共價鍵鍵合：可逆，包括范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力等。

(1)氫鍵：最常見，藥物和生物大分子作用的最基本鍵合形式。

(2)離子-偶極和偶極-偶極相互作用：通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。

(3)電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：抗瘧藥氯喹可以插入到瘧原蟲的DNA堿基對之間形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。

(4)疏水性相互作用;

(5)范德華力。

(四)藥物的手性特征及其對藥物作用的影響

對映異構(gòu)體理化性質(zhì)基本相似，僅旋光性有差別。但對映異構(gòu)體之間在生物活性上有時存在很大的差別，有時還會存在代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。

手性碳：與四個不同基團(tuán)相連的碳原子,常用*標(biāo)記。

判斷標(biāo)準(zhǔn)：①飽和碳原子;②四個不同基團(tuán)。

第三節(jié)　藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

藥物代謝/生物轉(zhuǎn)化通常分為二相：

第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化(藥物的官能團(tuán)化反應(yīng))，是體內(nèi)的酶對藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)。

第Ⅱ相生物結(jié)合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分經(jīng)共價鍵結(jié)合。

一、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律

代謝規(guī)律：總體趨勢由極性小/水溶性差，變得極性大/水溶性好，走腎、走水，易于排泄，更安全。結(jié)構(gòu)的變化：多數(shù)藥物是增加羥基，和/或減少極性小的基團(tuán)。

下一頁為例題

B型題【1-2】

A.滲透效率

B.溶解速率

C.胃排空速度

D.解離度

E.酸堿度

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，根據(jù)藥物溶解性和腸壁滲透性的不同組合，將藥物分為四類

1.阿替洛爾屬于第Ⅲ類，是高水溶性、低滲透性的水溶性分子藥物，其體內(nèi)吸收取決于

2.卡馬西平屬于第Ⅱ類，是低水溶性、高滲透性的親脂性分子藥物，其體內(nèi)吸收取決于

『正確答案』A、B

『答案解析』第Ⅱ類是低水溶解性、高滲透性的親脂性分子藥物，其體內(nèi)吸收取決于溶解速率，如雙氯芬酸、卡馬西平、匹羅昔康等;第Ⅲ類是高水溶解性、低滲透性的水溶性分子藥物，其體內(nèi)吸收受滲透效率影響，如雷尼替丁、納多洛爾、阿替洛爾等。

【A型題】有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分解離，以解離形式和非解離形式同時存在于體液中，當(dāng)pH=pKa時，分子型和離子型藥物所占比例分別為

A.90%和10%

B.10%和90%

C.50%和50%

D.33.3%和66.7%

E.66.7%和33.3%

『正確答案』C

『答案解析』pH=pKa時，利用以下公式，分子型比例等于離子型比例。

【A型題】關(guān)于藥物理化性質(zhì)的說法，錯誤的是

A.酸性藥物在酸性溶液中解離度低，易在胃中吸收

B.藥物的解離度越高，藥物在體內(nèi)的吸收越好

C.藥物的脂水分配系數(shù)lgP用于衡量藥物的脂溶性

D.由于弱堿性藥物的pH值高，所以弱堿性藥物在腸道中比在胃中容易吸收

E.由于體內(nèi)不同部位的pH值不同，所以同一藥物在體內(nèi)不同部位的解離程度不同

『正確答案』B

『答案解析』解離度適中比較好。

B型題【1-3】

A.共價鍵

B.氫鍵

C.離子-偶極和偶極-偶極相互作用

D.范德華引力

E.電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物

1.乙酰膽堿與受體的作用，形成的主要鍵合類型

2.烷化劑環(huán)磷酰胺與DNA堿基間形成主要鍵合類型是

3.碳酸與碳酸酐酶的結(jié)合，形成的主要鍵合類型是

『正確答案』CAB

『答案解析』共價鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式，例如烷化劑類抗腫瘤藥，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。

氫鍵：最常見，藥物和生物大分子作用的最基本鍵合形式，如碳酸和碳酸酐酶的結(jié)合位點(diǎn)。

離子-偶極和偶極-偶極相互作用：通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。

【A型題】

羧酸類藥物成酯后，其化學(xué)性質(zhì)變化是

A.脂溶性增大，易離子化

B.脂溶性增大，不易通過生物膜

C.脂溶性增大，刺激性增大

D.脂溶性增大，易吸收

E.脂溶性增大，與堿性藥物作用強(qiáng)

『正確答案』D

『答案解析』成酯后脂溶性增大，容易吸收，容易通過細(xì)胞膜。

【X型題】

通過結(jié)合代謝使藥物失去活性并產(chǎn)生水溶性代謝物的有

A.與葡萄糖醛酸結(jié)合

B.與硫酸結(jié)合

C.甲基化結(jié)合

D.乙?；Y(jié)合

E.與氨基酸結(jié)合

『正確答案』ABE

『答案解析』結(jié)合代謝，產(chǎn)生水溶性代謝物就是第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化中的“四大”，即：

1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)。

2.與硫酸的結(jié)合反應(yīng)。

3.與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)。

4.與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)。

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