2017年執(zhí)業(yè)藥師考試臨床藥物治療學(xué)要點(diǎn)精講第五章內(nèi)臟系統(tǒng)藥物藥理

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　　第五章 內(nèi)臟系統(tǒng)藥物藥理

　　從這方面看，CHF比某些惡性腫瘤更為兇險(xiǎn)。病情嚴(yán)重者 (紐約心臟病協(xié)會(huì)NYHAⅣ，即WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ)，1年內(nèi)病死率高達(dá)50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于進(jìn)行性泵功能衰竭。治療CHF的費(fèi)用也很客觀，美國(guó)CHF患者每年耗費(fèi)達(dá)380億美元。

　　CHF病理生理改變：

　　1)血液動(dòng)力學(xué)異常：主要表現(xiàn)為動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌流不足，靜脈系統(tǒng)淤血;多項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分?jǐn)?shù)(ejection refaction,EF)心臟指數(shù)(CI)、左室內(nèi)壓最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒張末壓 (LVEDP)、右室舒張末壓 (RVEDP)和右房壓 (RAP)升高;

　　2)神經(jīng)內(nèi)分泌激活：交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAS、血管加壓素 (VP)↑，導(dǎo)致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動(dòng)脈痙攣，醛固酮升高，

　　不僅加重血液動(dòng)力學(xué)紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環(huán);

　　3)心肌受損，心室重構(gòu)：心肌受損，心肌負(fù)荷過重，使室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致心室擴(kuò)大，

　　心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細(xì)胞處于缺血和能量饑餓狀態(tài)，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負(fù)荷進(jìn)一步加重并伴進(jìn)行性纖維化，如此惡性循環(huán)，至不可逆心肌損害的終末階段。

　　根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，可分為：

　　1)左心功能不全：主要表現(xiàn)為肺循環(huán)淤血和心排除量降低綜合征。

　　2)右心功能不全：主要表現(xiàn)為體循環(huán)過度充盈，靜脈壓離增高，各臟器淤血、水腫，產(chǎn)生體循環(huán)淤血綜合征。右心功能不全多繼發(fā)于左心功能不全。

　　3)全心功能不全：又稱雙側(cè)心功能不全，臨床上最常見?！秾?shí)用內(nèi)科治療學(xué)》P978

　　治療方法：

　　心功能不全的治療目的：糾正血流動(dòng)力學(xué)異常，緩解癥狀;提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量;防止心肌損害進(jìn)一步加重，阻止、延緩或逆轉(zhuǎn)心肌或血管重構(gòu);延長(zhǎng)患者壽命，降低病死率。

　　心功能不全治療原則：去除心功能不全發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)機(jī)制，預(yù)防和治療原發(fā)病;穩(wěn)定心功能不全的適應(yīng)或代償機(jī)制，避免發(fā)展到失代償階段;緩解心功能異常。

　　1)一般治療：消除病因和誘發(fā)因素，如：控制高血壓，改善心肌缺血，心律失常，治療甲亢等;休息;控制鈉鹽食入。

　　2)手術(shù)和介入療法：矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補(bǔ)、冠脈搭橋、支架等。

　　3)心理治療：

　　4)藥物治療：藥物治療CHF歷史悠久。

　　公元前16世紀(jì)，在埃及草紙文中就記載海蔥利尿作用;

　　公元前4世紀(jì)希臘人發(fā)現(xiàn)海蔥 (地中海洋蔥)的提取物能促進(jìn)利尿;此后近2000年歐洲人用洋地黃葉內(nèi)服利尿;

　　公元1785年英國(guó)醫(yī)師 W.Withering 首次報(bào)道了洋地黃有利尿作用并間接提及洋地黃對(duì)心臟的作用，但并未將消除水腫與心臟作用聯(lián)系起來;

　　19世紀(jì)洋地黃曾被用于治療多種疾病，如發(fā)熱、炎癥等，19世紀(jì)最重要的工作是從洋地黃中提取了混合苷及純苷;20世紀(jì)20年代發(fā)展為治療CHF的主要藥物;

　　我國(guó)東漢末年著名醫(yī)學(xué)家張仲景所著 《金匱要略方論》中記載的用華東葶藶子加大棗的“瀉肺湯”治療 “肺壅喘急不得臥”、“面目浮腫”這些癥狀都符合CHF病情。是祖國(guó)醫(yī)學(xué)最先認(rèn)識(shí)并使用含強(qiáng)心苷的植物治療CHF的記載。20世紀(jì)50年代前是單獨(dú)用洋地黃類強(qiáng)心苷治療CHF時(shí)代。

　　治療CHF的藥物研究進(jìn)展及分類：

　　20世紀(jì)50年代前：當(dāng)時(shí)認(rèn)為CHF的主要原因是心肌收縮力下降，所以單獨(dú)使用增加心肌收縮力的藥物 (強(qiáng)心苷類 地高辛等)，即心-心治療模式;

　　20世紀(jì)50年代后：認(rèn)識(shí)到CHF 與水腫、體液調(diào)整障礙有關(guān)，提出了心-腎治療模式，即采用利尿藥 (利尿藥 噻嗪類)加強(qiáng)心藥不僅可以消除CHF 時(shí)的水腫，還發(fā)現(xiàn)由于減少了血容量，可以減輕心臟負(fù)荷，改善心功能，是治療CHF的重大進(jìn)展;

　　20世紀(jì)70年代：了解到許多血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)與CHF的關(guān)系，提出了心-循環(huán)、心-血流動(dòng)力學(xué)治療模式，推動(dòng)臨床使用血管擴(kuò)張藥 (硝普鈉等)、正肌血管擴(kuò)張藥 (氨力農(nóng)、米力農(nóng)等)、β-受體激動(dòng)藥 (多巴酚丁胺等)治療CHF;

　　20世紀(jì)80年代：ACEI 有阻止心臟重構(gòu)，降低死亡率作用，同時(shí)認(rèn)識(shí)到心臟重構(gòu)是 CHF最重要的危險(xiǎn)因素，它的發(fā)生與交感神經(jīng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)體液因素有關(guān)，提出了心-神經(jīng)體液治療模式。采用了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACEI)卡托普利等以及AngⅡ受體(AT )阻斷藥 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (安力農(nóng)等);

　　20世紀(jì)90年代：對(duì)心-神經(jīng)體液治療模式有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，將原來視為禁用的 β-受體阻斷藥 (卡維地洛等)用于治療CHF，取得了降低病死率的效果;同時(shí)，鈣增敏劑 (近10年)匹莫苯等、鈣通道阻滯藥 (近10年) 氨氯地平等.未來：基因工程與分子生物學(xué)的進(jìn)展已滲入到心血管醫(yī)學(xué)研究中，CHF發(fā)病時(shí)也見基因表達(dá)異常，因此預(yù)測(cè)基因治療必將是新世紀(jì)治療CHF的新方向之一。

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　　(一)強(qiáng)心苷類

　　強(qiáng)心苷是一類具有正性肌力作用的苷類化合物，分為兩級(jí)。植物中的是天然的一級(jí)苷，如毛花苷丙 (西地蘭)，我國(guó)含強(qiáng)心苷的植物資源豐富，8個(gè)科30余種植物分布在全國(guó)各地，如夾竹桃科的夾竹桃、羅布麻等。提取過程中經(jīng)水解得到的是二級(jí)苷，如地高辛、洋地黃苷、鈴蘭毒苷等。

　　[構(gòu)效關(guān)系]

　　強(qiáng)心苷由糖和苷元結(jié)合而成。苷元是由一個(gè)甾核和一個(gè)不飽和內(nèi)酯環(huán)結(jié)合而成，是藥物發(fā)揮正性肌力作用的基本結(jié)構(gòu)。糖的種類除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加苷元的水溶性，延長(zhǎng)苷元的作用時(shí)間。糖的數(shù)量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強(qiáng)。各種強(qiáng)心苷的作用性質(zhì)基本相同，只是化學(xué)結(jié)構(gòu)上某些取代基團(tuán)不同，故作用有強(qiáng)弱、快慢、久暫之分。作用強(qiáng)度與作用持續(xù)時(shí)間重要取決于經(jīng)過醚橋與甾核 C3連接的1-4個(gè)分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強(qiáng)心苷作用強(qiáng)度減弱，持續(xù)時(shí)間縮短。強(qiáng)心苷與腎上腺皮質(zhì)激素都有甾核，但它們的甾核結(jié)構(gòu)各異。強(qiáng)心苷甾核上有三個(gè)重要取代基，即強(qiáng)心苷發(fā)揮正性肌力作用所必須的結(jié)構(gòu)：①C3位上的 β 羥基;②C14的 β構(gòu)型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關(guān)，③C17必須是不飽和的內(nèi)酯環(huán)，如為飽和內(nèi)酯環(huán)或開環(huán)結(jié)構(gòu)則失去正性肌力作用。

　　[藥理作用與機(jī)制]

　　1.對(duì)心臟的作用

　?、偌訌?qiáng)心肌收縮力 (正性肌力作用positive inotropic action)

　　強(qiáng)心苷對(duì)心臟有高度選擇性，對(duì)正常人心輸出量影響不大，因?yàn)樗幬镌鰪?qiáng)心肌收縮力的作用與收縮血管，增強(qiáng)外周阻力的作用相抵消。對(duì)CHF患者，能明顯加強(qiáng)衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全癥狀。(通過間接反射性作用，抑制了處于興奮狀態(tài)的交感神經(jīng)活動(dòng)，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。

　　心肌收縮過程由三方面因素決定：

　?、偈湛s蛋白及調(diào)節(jié)蛋白;

　?、谖镔|(zhì)代謝與能量供應(yīng);

　?、叟d奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+。

　　加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現(xiàn)為Q-T間期縮短，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，從而增加心肌供血和回心血量;心肌收縮力加強(qiáng)，心輸出血量增加，心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。

　?、跍p慢心率 (負(fù)性頻率作用negative chronotropic action)

　　心功能不全時(shí)心率加快是因?yàn)樾妮敵隽繙p少，交感神經(jīng)活性增高，頸動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應(yīng)。強(qiáng)心苷減慢心率是繼發(fā)于藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強(qiáng)所產(chǎn)生的強(qiáng)有力的脈搏波動(dòng)，作用于竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經(jīng)，從而抑制竇房結(jié)使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經(jīng)與結(jié)狀神經(jīng)節(jié)，增加竇房結(jié)對(duì)Ach的反應(yīng)性。ECG表現(xiàn)為P-P間期延長(zhǎng)。

　　心率減慢對(duì)緩解心功能不全時(shí)的癥狀是有利的，因?yàn)樾穆蕼p慢可減少心肌耗氧量，有利于心臟休息;同時(shí)由可因舒張期延長(zhǎng)增加靜脈回心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利于心肌營(yíng)養(yǎng)供應(yīng) (舒張期的冠脈血流量占總冠脈血量的85%)。

　?、蹖?duì)心肌耗氧量的影響

　　決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時(shí)間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時(shí) ，往往因?yàn)樾呐K擴(kuò)大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進(jìn)一步加重了心肌耗氧量。強(qiáng)心苷可因使CHF的心肌收縮力加強(qiáng)而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強(qiáng)使射血時(shí)間縮短，心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對(duì)心臟的負(fù)性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強(qiáng)心苷類藥物的正性肌力作用區(qū)別于兒茶酚胺類藥物的顯著特點(diǎn)。這一特點(diǎn)對(duì)于心臟已經(jīng)擴(kuò)大并伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對(duì)于對(duì)正常人或心室容積未擴(kuò)大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，并無益處。

　?、軐?duì)心肌電生理特性的影響

　　強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響是復(fù)雜的，它有直接對(duì)心肌細(xì)胞的作用，也有通過迷走神經(jīng)的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。

　　強(qiáng)心苷在治療劑量下可通過增加迷走神經(jīng)興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結(jié)的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應(yīng)期縮短。

　　迷走神經(jīng)興奮還可減慢Ca2+ 內(nèi)流，房室結(jié)除極減慢，因而房室傳導(dǎo)減慢。這是強(qiáng)心苷治療防撲、房顫的重要依據(jù)。

　　另外強(qiáng)心苷還可以通過抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細(xì)胞內(nèi) K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對(duì)值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時(shí)出現(xiàn)室顫或室性心動(dòng)過速的機(jī)制。

　　⑤對(duì)ECG的影響

　　治療劑量的強(qiáng)心苷最早引起ECG T波的變化，出現(xiàn)幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈魚鉤狀，與動(dòng)作電位2相縮短有關(guān);P-R間期延長(zhǎng)反映傳導(dǎo)速度減慢;Q-T間期縮短，說明浦氏纖維和心室肌APD 時(shí)程縮短;P-P間期延長(zhǎng)，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨床判斷是否應(yīng)用強(qiáng)心苷的依據(jù)，也是檢查藥物是否中毒的依據(jù)。

　　2.對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

　?、賹?duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

　　心功能不全時(shí)交感神經(jīng)興奮性明顯提高，血漿中NA 含量顯著增加，可直接產(chǎn)生對(duì)心臟的毒性作用，是促進(jìn)病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素，NA 的水平變化是判斷 CHF 預(yù)后的重要指標(biāo)。強(qiáng)心苷一方面可以通過正性肌力作用，直接興奮迷走神經(jīng)間接抑制交感神經(jīng)，另一方面對(duì)交感神經(jīng)也有直接抑制作用。長(zhǎng)期應(yīng)用地高辛，可以降低循環(huán)中的NA 濃度，抑制交感活性，改善CHF預(yù)后。但要注意用藥劑量，減少藥物的毒副作用。

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　?、趯?duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

　　現(xiàn)已知CHF的發(fā)生與發(fā)展與神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)有重要關(guān)系。地高辛通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAAS)，降低血漿腎素活動(dòng)，減少 ATⅡ及醛固酮的分泌，產(chǎn)生對(duì)心臟的保護(hù)作用。強(qiáng)心苷能促進(jìn)心鈉素 (atrial natriuretic factor, ANF)的分泌，恢復(fù) ANF受體的敏感性，對(duì)抗RAS產(chǎn)生利尿作用。ANF是心房釋放到血液的激素，有利尿、排鈉和降壓作用，現(xiàn)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)現(xiàn)有ANF樣物質(zhì)。腦內(nèi)注射ANF產(chǎn)生利尿，抑制垂體后葉加壓素 (vasopressin, Vp)分泌，對(duì)抗ATⅡ的飲水行為。外周神經(jīng)中含的ANF，能抑制交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放NA，減少腎上腺髓質(zhì)合成兒茶酚胺。ANF受體分B、C兩種類型。

　　3.對(duì)血管的作用

　　強(qiáng)心苷可收縮血管平滑肌，增強(qiáng)外周阻力，減少局部血流。對(duì)于 CHF 患者，強(qiáng)心苷直接或間接抑制交感神經(jīng)活性超過藥物縮血管效應(yīng)，使外周阻力下降，增加局部血流。

　　4.對(duì)腎臟的作用

　　強(qiáng)心苷可抑制腎小管細(xì)胞Na -K -ATP酶，減少腎小管對(duì)Na 的重吸收，產(chǎn)生直接利尿作用。并通過加強(qiáng)心肌收縮力，增加心排出量進(jìn)而增加腎血流量，間接產(chǎn)生利尿作用。

　　[體內(nèi)過程]

　　詳見教材

　　[臨床應(yīng)用]

　　強(qiáng)心苷治療 CHF 歷史悠久，多年的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)藥物臨床應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)是：作用維持較持久，無耐受現(xiàn)象，有神經(jīng)內(nèi)分泌樣作用，給藥方便，至今仍是治療CHF的基本用藥，對(duì)于中度、重度CHF的治療是不可缺少的;但由于藥物造成鈣超載，缺乏正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙，長(zhǎng)期使用療效差，且不能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，所以使用受限。

　　1.治療CHF

　　凡是心臟收縮功能發(fā)生障礙，都可使用強(qiáng)心苷，但對(duì)不同病因的CHF治療效果有差異：

　?、侔橛蟹款澔蛐氖衣士斓腃HF療效最好;

　?、趯?duì)高血壓性心臟病以及慢性冠心病，尤其是心臟已擴(kuò)大引起心功能不全或瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好;

　?、圬氀?、甲亢、Vit B1缺乏癥所致CHF，因能量產(chǎn)生障礙，療效較差;

　?、芊卧孕呐K病、心肌炎、或風(fēng)濕活動(dòng)期的 CHF 療效差。因?yàn)槿毖醯男募?，除能量代謝障礙外，還可因兒茶酚胺釋放增加，提高浦氏纖維的興奮性;

　?、菪募⊥鈾C(jī)械因素所致CHF，療效差，甚至無效或有害，如縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄。

　　2.治療某些心律失常

　?、俜款?(>350次/分鐘)：主要危害在于心房過多沖動(dòng)下傳到心室，引起心室頻率過快，心室充盈不足，不能有效地泵出血液，導(dǎo)致循環(huán)障礙。強(qiáng)心苷并不停止或取消房顫，而是抑制房室傳導(dǎo)，使較多的沖動(dòng)不能通過房室結(jié)下達(dá)到心室，隱匿在房室結(jié)中，緩解心功能不全的癥狀。

　?、诜繐?(250次/分鐘)：與房顫比，源于心房的沖動(dòng)較房顫少，但沖動(dòng)較強(qiáng)，容易傳入心室，引起心率過快而且不易控制。強(qiáng)心苷可縮短心房肌的有效不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再通過負(fù)性傳導(dǎo)作用，減慢心室率。部分患者可以恢復(fù)竇性心率。

　?、坳嚢l(fā)性室上性心動(dòng)過速：強(qiáng)心苷可興奮迷走神經(jīng)活性，降低心房肌的自律性，終止陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的發(fā)作。注意二點(diǎn)：①不能用于室性心動(dòng)過速，②強(qiáng)心苷中毒時(shí)也會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，應(yīng)先予以鑒別。

　　[不良反應(yīng)]

　　強(qiáng)心苷治療 CHF 安全范圍小。對(duì)藥物的敏感性個(gè)體差異大，中毒癥狀與CHF 癥狀不易

　　鑒別，因此毒性反應(yīng)發(fā)生率高，約有20%用藥者會(huì)發(fā)生不同程度的毒性反應(yīng)。

　　強(qiáng)心苷的毒性反應(yīng)與藥物抑制Na+ + + +-K-ATP 酶的程度有關(guān)，當(dāng) Na-K-ATP 酶的活性抑制>30%，即可出現(xiàn)毒性反應(yīng);當(dāng)達(dá)到或超過60-80%，則產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)。主要是心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載和心肌細(xì)胞低鉀造成。

　　1.胃腸道反應(yīng)：最常見早期中毒反應(yīng)，是由于藥物興奮了延髓催吐化學(xué)感受區(qū)引起。劇烈嘔吐應(yīng)減量或停藥;

　　2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：除一般的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)外，如出現(xiàn)視覺異常：黃視、綠視、視物模糊等即為中毒先兆，需停藥;

　　3.心臟反應(yīng)：是強(qiáng)心苷最危險(xiǎn)的毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為各種類型的心律失常，均需停藥。

　?、倏焖傩托穆墒С?/p>

　?、诜渴覀鲗?dǎo)阻滯

　?、鄹]性心動(dòng)過緩

　　[禁忌癥]

　?、兕A(yù)激綜合征合并室上性心動(dòng)過速;

　?、谑倚孕膭?dòng)過速;

　?、鄯屎裥怨Ｗ栊托募〔?

　?、芊渴覀鲗?dǎo)阻滯;

　?、輪渭兌獍戟M窄、竇性心律時(shí)發(fā)生的肺淤血癥狀;

　?、薏B(tài)竇房結(jié)綜合征;

　?、邉?dòng)脈瘤;

　　⑧嚴(yán)重的心肌衰竭性CHF。

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　　強(qiáng)心苷中毒的處理

　?、偻Ｋ帲撼霈F(xiàn)中毒先兆，及時(shí)停藥，監(jiān)測(cè)強(qiáng)心苷血藥濃度有助于及早發(fā)現(xiàn)。一般地高辛血藥濃度3ng/ml,洋地黃在45ng/ml即可診斷為中毒。

　?、谘a(bǔ)鉀：洋地黃中毒常伴有低鉀，但血清鉀正常并不代表細(xì)胞內(nèi)不缺鉀，所以藥物中毒時(shí)，低鉀與血清鉀正常者都應(yīng)補(bǔ)鉀但不可過量 (發(fā)生傳導(dǎo)阻滯不能補(bǔ)鉀，因鉀離子能抑制傳導(dǎo))。

　?、垩a(bǔ)鎂：鎂是ATP酶的激動(dòng)劑，缺鎂時(shí)鉀不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，故頑固性低鉀經(jīng)補(bǔ)鉀治療仍無效時(shí)，常表明患者缺鎂，補(bǔ)鎂后中毒癥狀很快消失。補(bǔ)鎂還有助于糾正心力衰竭，增進(jìn)食欲。因此有人認(rèn)為洋地黃中毒時(shí)，不論血鉀水平如何，也不論心律失常性質(zhì)如何，只要不是高血鎂癥，均可補(bǔ)鎂。但腎功能不全、神志不請(qǐng)和呼吸中樞抑制的患者補(bǔ)鎂應(yīng)慎重，以防加重昏迷及誘發(fā)呼吸停止。

　　消膽胺 (降脂樹脂1)：在腸道內(nèi)洛合洋地黃，打斷藥物的肝腸循環(huán)，減少洋地黃吸收和血液濃度。

　　苯妥英鈉：與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+ + + +-K -ATP酶，恢復(fù)Na -K -ATP酶活性。是治療洋地黃中毒引起的各種早搏和快速性心律失常最安全、最有效的藥物，尤其對(duì)治療室速療效好。

　　利多卡因：適用于室性心律失常

　　特異性地高辛抗體Fab片段：用于治療嚴(yán)重的地高辛中毒，它可使心肌的地高辛迅速轉(zhuǎn)移到抗體上，形成沒有活性的地高辛-抗體片段復(fù)合物，解毒作用迅速可靠，但可導(dǎo)致心力衰竭惡化。

　　電復(fù)律：洋地黃中毒引起的快速心律失常一般不采用電復(fù)律，因?yàn)槌Ｒ鹬旅允翌?，只有在各種治療措施均無效時(shí)，作為最后的手段。

　　阿托品：M-R阻斷藥治療藥物中毒時(shí)的緩慢型心律失常和房室傳導(dǎo)阻滯，一般不選用異丙腎上腺素，以防引起或加重室性異位搏動(dòng)。

　　起搏器：洋地黃中毒引起嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩 (心室率〈40次/分〉，伴有明顯的腦缺血癥狀或發(fā)生暈厥等癥狀、藥物治療無效時(shí)，可考慮安裝人工起搏器。

　　[藥物相互作用]《實(shí)用內(nèi)科藥物治療學(xué)》

　?、倥c抗心律失常藥合用

　?、谂c排鉀利尿藥合用

　?、叟c促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)藥合用

　?、芘c抑制胃腸運(yùn)動(dòng)藥合用

　?、菖c抗心肌缺血藥合用

　?、夼c抗高血壓藥合用

　?、吲c血管活性藥物合用

　?、嗯c洋地黃類強(qiáng)心苷類藥物自身的相互作用

　　⑨與其它藥物合用

　　[給藥方法]

　　體存量：患者體內(nèi)洋地黃的蓄積量

　　化量、飽和量、全效量：達(dá)到最大或最好療效時(shí)洋地黃體存量

　　有效治療量、負(fù)荷量：發(fā)揮較好療效時(shí)最小的洋地黃量，相當(dāng)于洋地黃飽和量的1/2-1/3。

　　1.速給法 適用于病情緊急，2周內(nèi)沒有用過強(qiáng)心苷類藥物的患者，在24h內(nèi)達(dá)到負(fù)荷量;

　　2.緩給法 適用于輕、中度和慢性患者，在2-3d達(dá)到負(fù)荷量，

　　3.每日維持療法 每日服用維持量洋地黃，經(jīng)過5-7個(gè)半衰期，即可達(dá)到藥物的有效治療濃度

　　4.補(bǔ)充維持量 根據(jù)病因、病情和治療反應(yīng)決定每日維持量及療程

　　洋地黃毒苷 地高辛 毛花苷 G 毒毛花苷K

　　負(fù)荷量mg 0.7 1.5 0.8 0.25-0.5

　　維持量mg 0.05-0.1 0.125-0.5

　　(二)利尿藥

　　利尿藥治療CHF的目的是通過減少水鈉潴留，減少心臟前負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血和外周水腫。降低靜脈壓有兩個(gè)有利作用：減少水腫及其癥狀;減小心臟體積，提高泵血效率。故利尿藥與強(qiáng)心苷均為治療CHF一線藥。+ + 2+ 2+

　　CHF時(shí)，血管壁內(nèi)Na 含量增加，可通過Na -Ca 交換，增加血管平滑肌內(nèi)Ca 的水平，+ 2+

　　促進(jìn)血管收縮，并增加血管壁對(duì)升壓物質(zhì)的反應(yīng)性。利尿藥促進(jìn)Na 排出，減少血管內(nèi) Ca

　　的含量，使血管壁張力下降，外周阻力下降，因此可以降低心臟的后負(fù)荷，改善心功能，減輕CHF的癥狀。

　　對(duì)CHF有水腫或有明顯充血、淤血患者效果好，無上述癥狀者，應(yīng)用利尿藥并無意義，反而會(huì)因激活神經(jīng)內(nèi)分泌功能，興奮RAAS，增加血漿NA水平，產(chǎn)生不利影響。

　　①輕度CHF，中效能利尿藥：噻嗪類;

　　②嚴(yán)重CHF，高效能利尿藥：呋塞米;

　?、跜HF伴高醛固酮血癥，低效能利尿藥 (保鉀利尿藥)：螺內(nèi)酯。

　　久用利尿藥的不良反應(yīng)包括：低血鉀、低鎂、低鈉，還可以導(dǎo)致糖代謝紊亂，高血脂癥，激活RAAS系統(tǒng)，后者是CHF發(fā)病中的惡化因素。

　　注：醛固酮是導(dǎo)致左室肥厚和CHF的重要病理生理機(jī)制之一。心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞中存在大量醛固酮受體，①參與心肌重構(gòu)過程，引起心肌纖維化;②引起水鈉潴留;③減少血鎂、血鉀，誘發(fā)心律失常和猝死;④減少心肌細(xì)胞攝取兒茶酚胺，加強(qiáng)NA致心律失常作用等。醛固酮與受體結(jié)合后的這些作用都能促進(jìn)心臟功能障礙和CHF惡化。螺內(nèi)酯通過阻斷醛固酮受體，拮抗醛固酮的上述作用，所以些教科書將螺內(nèi)酯單獨(dú)歸為醛固酮拮抗藥，在多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可以使CHF患者死亡率下降30%。

　　(三)血管擴(kuò)張藥

　　[藥理作用及應(yīng)用]

　　血管擴(kuò)張藥通過各自不同的作用機(jī)制，阻斷 CHF 時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)引起的惡性循環(huán)，擴(kuò)張小靜脈或小動(dòng)脈產(chǎn)生療效：

　　1.擴(kuò)張小動(dòng)脈，使外周血管阻力即心臟后負(fù)荷降低而增加心輸出量。適用于心輸出量明顯減少而外周阻力升高的患者。這類藥物包括：肼屈嗪 (抗高血壓藥)和鈣通道阻滯藥：氨氯地平等。

　　2.擴(kuò)張小靜脈，使回心血量減少，降低左室舒張末壓而減輕心臟前負(fù)荷。適用于肺靜脈壓明顯升高，肺部淤血癥狀明顯的患者。這類藥物包括：硝酸酯類藥物 (抗心絞痛藥。)

　　3.均衡性擴(kuò)張血管，可以改善上訴兩種癥狀。適用于心輸出量低而肺靜脈壓高，有肺部淤的患者。這類藥物包括：哌唑嗪 (α1受體阻斷藥)和硝普鈉 (抗高血壓藥)。

　　4.改善左室舒張期順應(yīng)性。CHF時(shí)，左室舒張末壓的增高大于左室舒張末容積的增高，表明左室舒張末期順應(yīng)性降低。血管擴(kuò)張藥可以降低左室舒張末壓，使心肌的收縮與舒張更趨于一致。血管擴(kuò)張藥不僅能改善 CHF 的癥狀，還能降低病死率，提高患者生活質(zhì)量，但藥物尚不能替代強(qiáng)心苷的正性肌力作用。故藥物的選擇應(yīng)用應(yīng)根據(jù)病因、病情而定。

　　現(xiàn)在認(rèn)為，血管緊張素 Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)以及AT1受體阻斷藥，不應(yīng)歸類為血管擴(kuò)張藥。

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　　[注意事項(xiàng)]

　　(四)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥及相關(guān)受體阻斷藥

　　1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACE)抑制藥

　　[作用機(jī)制]

　　1)抑制ACE，明顯減少血液循環(huán)和局部組織中的AngⅡ量，減輕AngⅡ在CHF時(shí)的不利作用;

　　2)增加緩激肽含量 (現(xiàn)已證明ACE 與激肽酶Ⅱ是同一種物質(zhì))，通過刺激 NO、cGMP、血管活性前列腺素PGI2的產(chǎn)生，發(fā)揮擴(kuò)張血管、拮抗AngⅡ、抑制血管和心肌生長(zhǎng)的作用;

　　3)抑制心肌重構(gòu)，AngⅡ作用于AT 受體后，引起細(xì)胞增殖和心肌重構(gòu)。ACEI減少AngⅡ生成，阻止AngⅡ、NA、醛固酮的促生長(zhǎng)作用，并增強(qiáng)緩激肽抑制心肌重構(gòu)的作用。

　　2. AngⅡ受體 (AT)阻斷藥

　　血管緊張素受體AT 有四種亞型，在人類心肌中AngⅡ受體有兩種亞型：AT和 AT ，AT主要分布在心血管、腎、肺、神經(jīng)系統(tǒng)，AT主要分布在腎上腺髓質(zhì)、腦組織。AngⅡ的心血管作用主要由AT 介導(dǎo)，AT 的生理作用尚未完全清楚。

　　氯沙坦 (losartan)、依白沙坦 (irbesartan)是AT的非肽類阻斷藥，

　　[藥理作用]

　　1)拮抗AngⅡ?qū)π难芟到y(tǒng)的生物學(xué)作用，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、左室重構(gòu)及心肌纖維化。

　　2)藥物對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用，可拮抗 AngⅡ所致腎小球、近端腎小管肥大;腎小球增殖及腎小球硬化、入球出球小動(dòng)脈痙攣，改善腎血液動(dòng)力學(xué)。臨床除用于治療高血壓，還適用于治療由腎素活性提高，AngⅡ增多所致CHF。

　　(五)β受體阻斷藥

　　20世紀(jì)70年代前，認(rèn)為 β受體阻斷藥的負(fù)性肌力、負(fù)性頻率作用，禁用于治療CHF。直到20世紀(jì)70年代中期，大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證明長(zhǎng)期應(yīng)用 β 受體阻斷藥能給大多數(shù)CHF患者帶來益處，降低死亡率，開創(chuàng)了拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活性治療CHF的新途徑。目前是臨床上一類治療CHF的常規(guī)用藥。

　　常用藥物為非選擇性 β 受體阻斷藥，如卡維地洛 (carvedilol)，可以阻斷 β、β和α 受體。該藥是FDA批準(zhǔn)用于延長(zhǎng)心衰進(jìn)展、降低發(fā)病與死亡率綜合的唯一 β受體阻斷藥?？ňS地洛小劑 (6.25mg)表現(xiàn)出對(duì)β受體選擇性，大劑量 (25mg`)兼能阻斷β β、1 1 2α受體，表現(xiàn)出較全面的抗腎上腺素能作用。

　　[藥理作用與機(jī)制]

　　1.抗交感神經(jīng)作用：拮抗CHF時(shí)過高的交感神經(jīng)活性、減慢心率、抗心律失常;抑制外周血管收縮;抑制RAAS 系統(tǒng)激活;抑制CHF 時(shí)高濃度的 NA 對(duì)心肌的直接毒性作用，抑制由于NA過多導(dǎo)致的鈣超載、細(xì)胞能量消耗、線粒體損傷，從而避免心肌壞死;

　　2.上調(diào) β受體作用;CHF時(shí)β受體下調(diào)，導(dǎo)致 β受體對(duì)正性肌力藥物反應(yīng)性減弱;

　　3.由于藥物是非選擇性阻 β受體阻斷藥，還可以阻斷突觸前膜 β受體，抑制NA釋放;

　　4.阻斷 α受體 (CHF時(shí)α受體上調(diào))，擴(kuò)張血管，抑制心肌重構(gòu);

　　5.抗氧化、抗炎作用。

　　[臨床應(yīng)用]

　　適用于各種原因?qū)е碌?CHF，但療效最好的是擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的 CHF患者。

　　[不良反應(yīng)]

　　1.血壓降低;

　　2.心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯。

　　[注意事項(xiàng)]

　　有以下情況者應(yīng)忌用或慎用 β受體阻斷藥：

　　1.急性CHF;因?yàn)樵诩毙訡HF時(shí)，交感神經(jīng)興奮是維持心輸出量和組織灌注的主要代償機(jī)制。

　　2.伴有哮喘、低血壓、心動(dòng)過緩 (心率<60次/min=、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯患者;

　　3.紐約心臟病協(xié)會(huì) (NYHA)心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)的不穩(wěn)定CHF和Ⅳ級(jí)患者;

　　4.長(zhǎng)期用藥后不能突然停藥，以免出現(xiàn)停藥反應(yīng)。

　　(六)其他抗CHF藥

　　1.磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (phosphodiesterase-Ⅲ inhibitor, PDE-Ⅲ 抑制劑)磷酸二酯酶 (PDE)有7種亞型，廣泛分布在心肌、平滑肌、血小板及肺組織中。心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)主要是PDEⅢ，是降解細(xì)胞內(nèi)cAMP主要的亞型。

　　[作用機(jī)制]

　?、僖种屏姿岫ッ涪蟮幕钚裕黾有募〖?xì)胞中 cAMP 含量，激活局部分布的蛋白激酶A(PKA)，使受磷蛋白磷酸化，解除了受磷蛋白對(duì)肌漿網(wǎng)的的抑制作用。這樣肌漿網(wǎng)即可以從細(xì)胞漿中攝取Ca2+ 2+，引起心臟舒張，又可釋放Ca 引起心臟收縮。

　　②抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性，增加血管平滑肌細(xì)胞中cAMP 含量，引起血管舒張，特別對(duì)靜脈容量與肺血管床擴(kuò)張較明顯。(血管平滑肌中 cAMP、cGMP升高均舒張血管)。

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