2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥物分析復(fù)習(xí)要點(diǎn)第十九章藥物制劑分析

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　　第十九章 藥物制劑分析

　　掌握片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑和軟膏劑的一般檢查項(xiàng)目和特殊檢查項(xiàng)目;制劑含量測定結(jié)果的表示方法和計(jì)算方法。

　　熟悉常用附加劑對(duì)含量測定的干擾和排除方法。了解復(fù)方制劑的分析。

　　特點(diǎn)：

　　制劑除含主藥外，還含有賦形劑、稀釋劑和附加劑(包括穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑和著色劑等)，這些附加成分的存在，常常會(huì)影響主藥的測定，致使制劑分析復(fù)雜化。

　　制劑通常是符合藥物規(guī)定要求的各種原料，按照一定的生產(chǎn)工藝制備而成的。因此，在制劑分析中對(duì)所有原料所做過的檢查項(xiàng)目，不必重復(fù)。制劑中如需進(jìn)行雜質(zhì)檢查，主要來源于制劑中原料藥物的化學(xué)變化和制劑的制備過程。

　　制劑檢查除對(duì)某些不穩(wěn)定的藥物制劑需增加必要的檢查項(xiàng)目外，一般對(duì)小劑量片劑(或膠囊)等需檢查均勻度;對(duì)具有某種物理特性的片劑(或膠囊)需檢查溶出度;對(duì)某些特殊制劑(緩釋、控釋劑腸溶制劑)需檢查釋放度等等，以保證藥物的有效、合理及安全。

　　制劑與原料藥含量測定方法相比，專屬性和靈敏度要求更高。(考慮性質(zhì)、含量以及賦形劑、附加劑的影響;同時(shí)考慮復(fù)方制劑中其他成分的影響)。計(jì)算按標(biāo)示量計(jì)算的百分含量表示，而不采用原料藥的百分含量的表示方法。

　　第一節(jié) 片劑的分析

　　一、常規(guī)檢查項(xiàng)目

　　1.重量差異的檢查 指按規(guī)定稱量方法測得每片的重量與平均片重之間的差異程度。

　　(1)重量差異限度

　　平均片重 重量差異限度

　　0.30g以下 ±7.5%

　　0.3g以上(含0.3g) ±5%

　　(2)檢查法：取藥片20片，精密稱定總重量，求平均片重X后，再分別精密測定各片的重量。每片重量和平均片重相比較，超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有一片超出限度的一倍。

　　糖衣片與腸溶片應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異，符合規(guī)定后方可包衣。包衣后不再檢查重量差異。

　　(3)注意事項(xiàng)：避免吸濕和污染。凡規(guī)定檢查含量均勻度的片劑不再進(jìn)行重量差異的檢查。

　　2.崩解時(shí)限的檢查：指固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中，以規(guī)定的檢查方法進(jìn)行檢測，崩解溶散至小于2.0mm碎粒(或溶化、軟化)所需的時(shí)間限度。

　　(1)檢查裝置：升降崩解儀

　　(2)檢查方法：片劑應(yīng)在15分鐘內(nèi)崩解。

　　腸溶衣片先在鹽酸溶液中檢查不得有崩解或軟化現(xiàn)象，再在pH6.8磷酸緩沖液中檢查崩解時(shí)間。

　　泡騰片加水應(yīng)有氣泡放出，在5分鐘內(nèi)崩解、溶解或分散，無聚集顆粒剩留。

　　(3)注意事項(xiàng)：凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時(shí)限的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。

　　二、片劑含量均勻度和溶出度的檢查

　　1.含量均勻度

　　系指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末等制劑每片(個(gè))含量偏離標(biāo)示量的程度。當(dāng)片劑含量較低如僅含幾毫克、零點(diǎn)幾毫克，藥物在顆粒中均勻度較難控制時(shí)，需檢查此項(xiàng)目。凡檢查此項(xiàng)不再檢查裝量差異。

　　含量均勻度檢查方法：除另有規(guī)定外，取供試品10片(個(gè))，按照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法，分別測定每片(個(gè))以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X，求其均值X和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量預(yù)均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)(A=|100-X|);如A+1.80S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定;若A+S>15.0，則不符合規(guī)定;若A+1.80S>15.0，且A+S<15.0，則應(yīng)另取20片(個(gè))進(jìn)行復(fù)試，根據(jù)初試結(jié)果計(jì)算30片(個(gè))的均值X、標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ);如A+1.45S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定;若A+1.45S>15.0，則不符合規(guī)定。

　　若該藥品項(xiàng)下規(guī)定含量均勻度的限度為±20%或其他百分?jǐn)?shù)，應(yīng)將上述各式判斷式中的15.0改為20.0或其他相應(yīng)值，但各判斷式中的系數(shù)不變。

　　2.溶出度檢查

　　溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。檢查此項(xiàng)不檢查崩解時(shí)限。評(píng)介藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)內(nèi)在指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)法。溶解度小于0.1%~1%的藥物，在體內(nèi)一般均受溶解速度的影響。因而片劑的溶出度主要用于難溶性藥物的測定。

　　(1)測定方法：藥典采用轉(zhuǎn)籃法、漿法和小杯法。

　　(2)判斷標(biāo)準(zhǔn)

　　6片中每片溶出量按標(biāo)示量計(jì)算不得低于規(guī)定限度Q;除另有規(guī)定外Q為標(biāo)示量的70%。

　　6片中1～2片低于規(guī)定限度但不低于Q-10%，平均溶出度不低于規(guī)定限度時(shí)，判為符合規(guī)定。

　　6片中1片低于Q-10%，另取6片復(fù)試;初、復(fù)試的12片中1～2片低于Q-10%，平均溶出度不低于規(guī)定限度時(shí)，判為符合規(guī)定。

　　三、附加劑對(duì)測定的干擾及排除

　　1.糖類

　　淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，經(jīng)水解后均生成葡萄糖，具有還原性。因此，在選用氧化還原法測定某一藥物時(shí)，要考慮到它的影響。應(yīng)避免使用氧化性強(qiáng)的滴定劑。

　　如硫酸亞鐵原料藥采用高錳酸鉀法測定含量;硫酸亞鐵片劑含糖類附加劑，改用鈰量法進(jìn)行測定，避免附加劑干擾。

　　2.硬脂酸鎂的干擾作用

　　Mg2+ 在pH10溶液中與EDTA形成穩(wěn)定配合物，干擾配位滴定。用合適的掩蔽劑排除，如酒石酸;或選用合適指示劑。

　　硬脂酸根離子在冰醋酸溶劑中堿性增強(qiáng)，干擾非水滴定。量小對(duì)結(jié)果影響不大，可直接測定;主藥量小，硬脂酸鎂含量大時(shí)，使滴定結(jié)果偏高。可采用提取分離法，如硫酸奎寧片;加入無水草酸的醋酐溶液法，使生成難溶性的草酸鎂和硬酯酸;或換用其他方法測定，如鹽酸嗎啡、鹽酸氯丙嗪片劑換用紫外分光光度法。

　　片劑中苯甲酸鹽、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯烷酮等均要消耗高氯酸滴定溶液，使滴定結(jié)果偏高，亦注意排除。

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　　四、含量測定結(jié)果的計(jì)算

　　標(biāo)示量百分含量= m供試樣品中藥物量;平均片重;W片粉稱樣量

　　第二節(jié) 注射劑的分析

　　一、注射劑的檢查項(xiàng)目

　　1.裝量檢查

　　檢查方法 2.0ml或以下者，取供試品5支;2~10.0ml，3支;10.0以上者，2支。干燥注射器抽盡，注入標(biāo)化量具內(nèi)，不得少于其標(biāo)示量。

　　2.無菌粉末的裝量差異檢查

　　方法：5支，除去標(biāo)簽、鋁蓋、容器外壁用乙醇洗凈、干燥，開啟時(shí)注意避免玻璃等異物落入，分別迅速稱定，傾出內(nèi)容物，容器可用水、乙醇洗凈，在適宜條件下干燥，再分別稱定。求出每1瓶(支)的裝量與平均裝量。比較，應(yīng)符合表的規(guī)定。

　　平均裝量 裝量差異限度

　　<0.05g ±15%

　　0.05~0.15g ±10%

　　0.15~0.50g ±7%

　　>0.50g ±5%

　　3.澄明度檢查

　　檢查注射劑中是否有不溶性異物，按照“注射液澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

　　澄明度檢查分自檢和抽檢。自檢在工廠生產(chǎn)過程中進(jìn)行，應(yīng)逐支進(jìn)行，挑出不合格品。抽檢是藥檢部門對(duì)產(chǎn)品檢查，抽檢不合格率不得超過5%，貯存期不合格率不得超過7.5%。

　　4.無菌檢查

　　按無菌檢查法進(jìn)行檢查，應(yīng)符合規(guī)定。有直接接種法和薄膜過濾法兩種。

　　5.熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素

　　采用家兔法檢查熱原。采用鱟試劑法檢查內(nèi)毒素。兩項(xiàng)檢查均為控制引起體溫升高的雜質(zhì)，選其中一種即可。

　　6.不溶性微粒

　　裝量在100ml以上的靜脈滴注用注射液需檢查不溶性微粒。有顯微計(jì)數(shù)法和光阻法兩種。

　　二、附加劑對(duì)測定的干擾及排除

　　1.抗氧劑：常用的抗氧劑有：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉及維生素C等，有干擾時(shí)，采用下列排除方法。

　　(1)加入掩蔽劑 常用丙酮和甲醛

　　加丙酮法：亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉作為抗氧劑時(shí)，采碘量法、鈰量法或亞硝酸鈉滴定法測定注射液中的主藥時(shí)，產(chǎn)生干擾，使結(jié)果偏高。如藥典碘量法測定維生素C的含量，加入丙酮作為掩蔽劑反應(yīng)。

　　加甲醛法：焦亞硫酸鈉作抗氧劑時(shí)，采用直接氧化還原滴定法時(shí)要排除干擾。安乃近注射液加入焦硫酸鈉，用碘量法測定含量時(shí)，加入甲醛溶液以掩蔽。但選用甲醛應(yīng)注意還原性，若采用的滴定液為較強(qiáng)的氧化劑，就不用甲醛作掩蔽劑。

　　(2)加酸分解法：因亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及焦亞硫酸鈉均可被強(qiáng)酸分解，產(chǎn)生二氧化硫氣體，經(jīng)加熱可全部逸出。例如：磺胺嘧啶注射液的含量測定采用亞硝酸鈉滴定法，其中添加了亞硫酸氫鈉抗氧劑，消耗亞硝酸鈉滴定溶液，若滴定前加入一定量的鹽酸(這也是亞硝酸鈉滴定法所要求的條件)，使亞硫酸氫鈉分解，排除干擾。

　　(3)加入弱氧化劑氧化法：加入一種弱的氧化劑將亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽氧化，而不能氧化被測的藥物。常用弱氧化劑為過氧化氫和硝酸。

　　(4)利用主藥和抗氧劑紫外吸收光譜的差異：鹽酸氯丙嗪的紫外吸收光譜顯示兩個(gè)最大吸收峰，即在254nm和306nm波長處，而維生素C的紫外吸收光譜只顯示一個(gè)在243nm波長處的最大吸收峰，故藥典測定鹽酸氯丙嗪注射液時(shí)采用紫外分光光度法，在306nm波長處測定吸收度后，以吸收系數(shù)(E1%1cm)為115計(jì)算其含量。此時(shí)維生素C因在306nm波長處無吸收，不干擾測定。

　　2.溶劑油：脂溶性藥物必須配成油溶液，注射用的植物油，我國多采用麻油、茶油或核桃油，對(duì)主要測定會(huì)產(chǎn)生干擾，處理方法有：

　　(1)有機(jī)溶劑稀釋法：含量高，取樣少，可用有機(jī)溶劑稀釋;

　　(2)空白對(duì)照：空白油對(duì)照校正測定結(jié)果。

　　(3)柱色譜法：分離溶劑油后測定

　　三、含量測定結(jié)果計(jì)算

　　標(biāo)示量百分含量=

　　m供試樣品中藥物量;V樣品取用量

　　第三節(jié) 膠囊劑、顆粒劑、軟膏劑的分析

　　一、膠囊劑

　　1.有關(guān)規(guī)定

　　(1)整潔，不得粘結(jié)變形或破裂現(xiàn)象，無臭

　　(2)密封貯存，存放溫度不高于30℃，防止發(fā)霉、變質(zhì)，符合微生物限度檢查要求

　　2.裝量差異

　　取20粒，分別精密稱定膠囊重量，傾出內(nèi)容物，再分別精密稱定囊殼重量。求出每粒內(nèi)容物裝量與平均裝量

　　平均裝量 裝量差異限度

　　0.3g以下 ±10%

　　0.3或0.3g以上 ±7.5%

　　3.崩解時(shí)限 與片劑相同

　　二、顆粒劑

　　1.有關(guān)規(guī)定

　　(1)干燥、粒徑均一，色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊

　　(2)密封貯存，在干燥處保存，防止受潮變質(zhì)，符合微生物限度檢查要求

　　2.粒度檢查 不能通過一號(hào)篩與通過五號(hào)篩總和不得超過15%

　　3.干燥失重 減失重量不得超過2.0%

　　4.溶化性 取10g加熱水200ml攪拌5分鐘，全部溶化或輕微渾濁

　　5.裝量差異 單劑量包裝需檢查裝量差異

　　平均裝量 裝量差異限度

　　1.0或1.0g以下 ±10%

　　1.0g以上至1.50g ±8%

　　1.50g以上至6.0g ±7%

　　6.0g以上 ±5%

　　6.裝量 多劑量包裝需檢查裝量，照“最低裝量檢查法”

　　三、軟膏劑

　　1.粒度 混懸型軟膏劑檢查此項(xiàng)目。不得檢出大于180μm的粒子。

　　2.裝量

　　3.微生物限度

　　4.滅菌 用于大面積燒傷及嚴(yán)重?fù)p傷皮膚時(shí)，照無菌檢查法檢查。

　　第四節(jié) 復(fù)方制劑的分析

　　復(fù)方制劑分析的特點(diǎn)：

　　復(fù)方制劑指含有兩個(gè)或兩個(gè)以上有效成分的制劑。

　　分析方法

　　1.未經(jīng)分析直接測定：有專屬性的測定方法，對(duì)測定對(duì)象專屬，干擾物不影響。

　　2.經(jīng)分離后測定：利用物理和化學(xué)性質(zhì)的差異，經(jīng)分離后可采用原料藥物分析的方法，但有時(shí)考慮到含量少，濃度低，應(yīng)另選靈敏、專屬的其他測定方法。

　　一、復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚 含有對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因3種有效成分。

　　(1)對(duì)乙酰氨基酚：加稀鹽酸加熱回流，使乙酰氨基水解游離出芳伯氨基，再用亞硝酸鈉滴定法滴定。阿司匹林、咖啡因不干擾測定

　　(2)阿司匹林：具有羧基，采用中和滴定法測定含量，對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因不干擾測定。但在制備制劑中往往加入枸櫞酸或酒石酸作為穩(wěn)定劑，要消耗堿，使測定結(jié)果偏高，排除方法，氯仿提取后滴定。

　　(3)咖啡因：生物堿類藥物，但堿性很弱，pKb14，一般生物堿的方法均不適用，根據(jù)咖啡因在酸性條件下，與碘定量生成沉淀。設(shè)計(jì)剩余碘量法，注意碘液的揮發(fā)。

　　二、復(fù)方碘口服液

　　含碘和碘化鉀。用碘量法測定碘的含量;再用銀量法測定碘離子總量，碘化鉀含量通過計(jì)算求得。

　　三、復(fù)方炔諾酮片

　　復(fù)方炔諾酮片劑處方中炔諾酮的量是炔雌醇的17倍，因此，進(jìn)行分析時(shí)除理化性質(zhì)不同外，還應(yīng)注意含量的差異。

　　HPLC法可同時(shí)測定兩種成分的含量，藥典方法如下：

　　色譜條件和系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;甲醇-水(60：40)為流動(dòng)相;檢測波長為280nm。理論塔板數(shù)按炔諾酮峰計(jì)算應(yīng)不低于6000。炔諾酮峰與內(nèi)標(biāo)峰的分離度應(yīng)符合要求。

　　按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算公式分別計(jì)算，即得復(fù)方制劑中兩成分的各自含量。

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