2012年臨床助理醫(yī)師考試輔導：信號轉(zhuǎn)導

　　第一節(jié)　細胞信號的概況

　　一、細胞外信號分子的識別

　　在多細胞高等生物體內(nèi)，細胞間的相互影響是通過信號分子實現(xiàn)的，信號分子包括蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、核苷酸、類固醇、脂肪酸衍生物和一些溶于水的氣體分子，如一氧化碳、一氧化氮等。這些信號分子大多數(shù)由信號細胞(signaling cells)分泌產(chǎn)生，有些是通過擴散透過細胞膜釋放，有些則是和細胞膜緊密結(jié)合，需要通過細胞接觸才能影響到和信號細胞相接觸的其他細胞。

　　信號分子對靶細胞的作用都是通過一類特異的蛋白質(zhì)――受體實現(xiàn)的，受體能特異地識別信號分子。靶細胞上的受體大多數(shù)是跨膜蛋白質(zhì)(transmembrane proteins)，當受體蛋白和細胞外信號分子(也稱配體ligand)結(jié)合后就被激活，從而啟動靶細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的級聯(lián)反應(cascade)。有些受體位于細胞內(nèi)，信號分子必須進入細胞才能與受體結(jié)合，并使受體激活，這些信號分子都是分子量很小而且是脂溶性的，能擴散通過細胞膜進入細胞。

　　二、分泌性信號分子作用途徑

　　旁分泌(paracrine)

　　由細胞分泌的信號分子只是作為局部的介導物，作用于鄰近的靶細胞，稱為旁分泌。旁分泌的信號分子由細胞分泌后，不能擴散至較遠的距離，這種信號分子很快地被鄰近的靶細胞攝入，或被細胞外酶降解。

　　突觸(synapses)

　　在較高等的多細胞生物體內(nèi)，神經(jīng)細胞(或神經(jīng)元)能通過軸突與相距較遠的靶細胞接觸。當神經(jīng)細胞在接受來自環(huán)境或其他神經(jīng)細胞的信號而被激活后，就能沿軸突傳輸電脈沖，脈沖到達軸突末端的神經(jīng)末梢時，就能刺激末梢分泌神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)。神經(jīng)末梢在化學突觸和突觸后靶細胞接觸并釋放神經(jīng)遞質(zhì)給靶細胞。

　　內(nèi)分泌

　　能分泌激素的信號細胞稱為內(nèi)分泌細胞，內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生的激素進入血液再到達分布于生物體其他部位的靶細胞。內(nèi)分泌信號與突觸信號相比，前者因通過血液擴散故速度慢，后者不僅速度快而且精確。

　　自分泌(autocrine)

　　有一種信號途徑是聯(lián)系同一種細胞，或信號的靶細胞就是產(chǎn)生信號的細胞本身，這叫自分泌。在生物體發(fā)育和分化過程中，一旦某一細胞已定向分化，這個細胞就能分泌自分泌信號分子來增強這種特異的分化過程，因此自分泌信號被認為可能是生物體早期發(fā)育階段以“群落效應”(community effect)為基礎的機制。

　　間隙連接(gap junction)

　　一種能使鄰近細胞協(xié)同的信號分子作用途徑是通過間隙連接。這種直接使細胞膜連接的通道能使細胞間交換一些小分子的細胞內(nèi)信號分子，如Ca2+和環(huán)腺苷酸(cAMP)等，但大分子信號分子不能通過。

　　第二節(jié)　細胞膜受體的類型

　　受體是位于細胞膜或細胞內(nèi)的一類特殊的蛋白質(zhì)，可特異地識別信號分子并與之結(jié)合，從而啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的級聯(lián)反應。根據(jù)在細胞中的位置，受體可以分為細胞膜受體與細胞內(nèi)受體。細胞膜受體蛋白占細胞總蛋白質(zhì)量的比例很小，僅0.01％，因此很難純化。由于重組DNA技術(shù)的發(fā)展，可以對受體蛋白的基因進行克隆，這就極大地促進了對受體蛋白的研究。細胞膜受體蛋白有三種類型：離子通道偶聯(lián)受體(ion-channel coupled receptors)、G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors)、酶偶聯(lián)受體(enzyme coupled receptors)。膜受體作為信號轉(zhuǎn)導體，能以高親和力與細胞外的信號分子結(jié)合，再將細胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)一個或多個信號，從而改變細胞的生物行為。

　　一、離子通道偶聯(lián)受體

　　離子通道偶聯(lián)受體參與電興奮細胞間的突觸信號快速傳遞，這類信號由一部分神經(jīng)遞質(zhì)介導。神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合后，能改變受體的結(jié)構(gòu)，使離子能通過由受體蛋白構(gòu)成的通道，進入突觸后細胞，改變突觸后細胞的興奮性。

　　二、G蛋白偶聯(lián)受體

　　G蛋白偶聯(lián)受體間接地調(diào)節(jié)其他膜結(jié)合的靶蛋白，這些靶蛋白可以是酶或是離子通道。受體與靶蛋白之間的聯(lián)系是通過GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(簡稱G蛋白)實現(xiàn)的。如果靶蛋白是酶，那么靶蛋白的激活就能改變細胞內(nèi)與信號轉(zhuǎn)導有關(guān)的分子的濃度；如果靶蛋白是離子通道，那么就能改變細胞膜對離子的通透性。

　　三、酶偶聯(lián)受體

　　酶偶聯(lián)受體與信號分子結(jié)合后，受體蛋白本身就能發(fā)揮酶的功能，或激活與受體相關(guān)的其他酶蛋白。這類受體的配體結(jié)合部位在細胞外，催化部位在細胞內(nèi)，如圖17-4所示。這類受體的酶活性主要是蛋白激酶活性，或與蛋白激酶相關(guān)的活性，催化靶細胞內(nèi)與信號轉(zhuǎn)導有關(guān)的蛋白質(zhì)磷酸化。

　　第三節(jié)　通過G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)

　　一、G蛋白偶聯(lián)受體家族

　　G蛋白偶聯(lián)受體是一類最大的細胞膜受體家族，在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)百余種這類受體。此家族受體能與許多種信號分子結(jié)合，包括激素，神經(jīng)遞質(zhì)和局部介導物質(zhì)。從化學結(jié)構(gòu)上看，信號分子可以是蛋白質(zhì)、小肽、氨基酸和脂肪酸的衍生物等。相同的信號分子可以結(jié)合和激活此受體家族中的不同成員；例如腎上腺素至少能和9種G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，并使之激活。從結(jié)構(gòu)上看，此受體家族成員十分相似，都是只有一條多肽鏈的跨膜蛋白，跨膜部分由肽鏈7個不連續(xù)的肽段組成，如圖17-5所示。此受體家族從生物進化角度來說，不僅在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上是保守的，而且在功能上也是保守的。因為無論是在單細胞生物，還是在多細胞生物，它們都能接受細胞外信號，然后再轉(zhuǎn)導給G蛋白。

　　二、三聚體GTP-結(jié)合蛋白(trimeric GTP-binding proteins，G 蛋白)

　　G蛋白是一類與GTP或GDP結(jié)合、具有GTP酶活性的位于細胞膜胞質(zhì)面的膜蛋白，其活性狀態(tài)取決于結(jié)合的是GTP還是GDP。當與GTP結(jié)合時，G蛋白具有活性；與GDP結(jié)合時不具活性。具有活性的G蛋白能激發(fā)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的其他成分。G蛋白可分為兩類，一類是作為細胞外信號轉(zhuǎn)導體的三聚體GTP-結(jié)合蛋白，一類是在細胞內(nèi)信號間起作用的單體GTP-結(jié)合蛋白(也稱單體GTP酶)。一般將三聚體GTP-結(jié)合蛋白簡稱為G蛋白，由三個不同的亞基組成，分別是α亞基、β亞基、γ亞基。

　　G蛋白有許多種，常見的有激活腺苷酸環(huán)化酶的激動型G蛋白(stimulatory G protein,Gs)、抑制腺苷酸環(huán)化酶的抑制型G蛋白(inhibitory G protein,Gi)和激活磷脂酶C-β(phospholipase C-β，一種特異作用于肌醇磷脂的磷脂酶C)的Gq等。G蛋白同時具有GTP酶活性，水解與G蛋白結(jié)合的GTP為GDP，從而使G蛋白失活。

　　三、第二信使(second messengers)

　　多數(shù)G蛋白偶聯(lián)受體能激活反應鏈，改變一種或數(shù)種細胞內(nèi)小的信號分子的濃度，通過這些小的信號分子進一步將信號下傳，如cAMP、Ca2+、IP3和DG等，通常將這一類在細胞內(nèi)傳遞信號的小分子化合物稱為第二信使。cAMP和Ca2+是兩種了解比較全面的細胞內(nèi)信使，在大多數(shù)動物細胞中，兩種不同的反應途徑刺激這兩種細胞內(nèi)信使?jié)舛鹊母淖?，大多?shù)G蛋白偶聯(lián)受體是只調(diào)節(jié)其中一條信號轉(zhuǎn)導途徑。

　　四、通過cAMP的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)

　　(一)受體通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶來控制cAMP濃度

　　作為一種細胞內(nèi)信使，cAMP濃度的變化相當快，在細胞對激素的反應中，幾秒鐘內(nèi)cAMP的濃度變化達5倍以上。這種快速反應的機制是通過兩種酶實現(xiàn)的，腺苷酸環(huán)化酶和cAMP磷酸二酯酶。腺苷酸環(huán)化酶的底物是ATP，產(chǎn)物是cAMP，此酶是一種細胞膜結(jié)合蛋白。磷酸二酯酶能快速水解cAMP，產(chǎn)生5’-AMP，如圖17-7所示。細胞外信號主要通過改變腺苷酸環(huán)化酶的活性而不是磷酸二酯酶的活性來控制cAMP的水平。不同的激素和靶細胞膜上的相應受體結(jié)合后，有些通過Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶、升高細胞內(nèi)cAMP濃度，如促甲狀腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促黃體生成素、腎上腺素、甲狀旁腺素、胰高血糖素、抗利尿激素等；有些通過Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶，能降低細胞內(nèi)cAMP濃度。α2―腎上腺素能受體與Gi蛋白偶聯(lián)，β腎上腺素能受體與Gs蛋白偶聯(lián)，因此腎上腺素和受體結(jié)合后通過與不同類型的G蛋白，刺激或抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而控制細胞內(nèi)cAMP濃度。

　　(二)G蛋白偶聯(lián)受體到腺苷酸環(huán)化酶激活的機制

　　在G蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導中，一方面G蛋白可以通過GTP酶活性水解GTP為GDP，重新形成不具活性的三聚體G蛋白，使得G蛋白的信號傳遞及時終止，有利于G蛋白接收下一次信號。另一方面，當信號分子長期存在時，一類特定的G蛋白偶聯(lián)受體激酶(G-protein coupled receptor kinases, GRK)使得G蛋白偶聯(lián)受體羧基端的多個絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化，從而受體與G蛋白介偶聯(lián)；同時捕獲蛋白(arrestin)可以識別并結(jié)合磷酸化的受體，阻斷受體與G蛋白之間的相互作用。

　　(三)cAMP依賴的蛋白激酶介導cAMP效應

　　在動物細胞，cAMP主要通過激活cAMP依賴的蛋白激酶(簡稱蛋白激酶A，protein kinase A, PKA)發(fā)揮其生物效應。PKA催化ATP分子上末端磷酸基團轉(zhuǎn)移到選擇性靶蛋白上特異的絲氨酸殘基或蘇氨酸殘基上，被共價磷酸化修飾的氨基酸殘基進而調(diào)控該靶蛋白的活性。無活性狀態(tài)的PKA具有兩個相同的催化亞基和兩個相同的調(diào)節(jié)亞基，調(diào)節(jié)亞基能結(jié)合cAMP。當cAMP和調(diào)節(jié)亞基結(jié)合后，該亞基的構(gòu)象發(fā)生變化，使調(diào)節(jié)亞基從酶分子上解離下來，釋出的催化亞基激活，催化底物蛋白質(zhì)分子的磷酸化，如圖17-9所示。腎上腺素與骨骼肌細胞膜上的β-腎上腺素能受體結(jié)合后，通過Gs蛋白使細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶激活，cAMP濃度升高，cAMP激活PKA，PKA使兩種酶磷酸化，一種是磷酸化酶激酶，此酶因磷酸化而被激活并激活糖原磷酸化酶，最后使糖原分解。另一種被PKA磷酸化的酶是糖原合成酶，該酶因磷酸化而失活。因此通過這兩種酶的作用，即促進糖原分解和抑制糖原合成，使得血糖水平升高。在有些動物細胞cAMP濃度的提高能激活一些特異基因的轉(zhuǎn)錄。如在能分泌一種叫生長激素釋放抑制激素(somatostatin或GHRIH)的細胞中(下丘腦和胰腺δ細胞)，cAMP能使編碼該激素的基因開放。這類基因的調(diào)控區(qū)有一短序列的順式元件，稱為cAMP反應元件(cAMP response element，CRE)，能識別CRE的轉(zhuǎn)錄因子稱為CRE結(jié)合蛋白，簡稱CREB。CREB被PKA磷酸化并與CRE結(jié)合后，就能促進有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。

　　cAMP的生物效應是一過性的，因為細胞內(nèi)有一種機制能使被PKA磷酸化的蛋白質(zhì)去磷酸化，絲氨酸/氨酸磷蛋白磷酸酶催化去磷酸化反應。

　　五、通過Ca2+的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)

　　Ca2+作為細胞信號在許多細胞反應中發(fā)揮作用，如細胞增殖、分泌、肌肉收縮和細胞骨架的重排等。胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度很低，小于10-7M，遠遠低于細胞外液的Ca2+濃度。細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、肌漿網(wǎng)是細胞內(nèi)Ca2+的儲存庫。許多信號分子引起細胞外液Ca2+內(nèi)流或亞細胞器中Ca2+釋放，使得胞質(zhì)內(nèi)Ca2+迅速升高，調(diào)節(jié)各種生命活動。Ca2+信號有兩條途徑：一條途徑在神經(jīng)細胞中存在，當細胞膜去極化(depolarization)時導致Ca2+流入神經(jīng)末梢，啟動神經(jīng)遞質(zhì)分泌，有關(guān)這方面內(nèi)容將在生理學中詳細介紹；另一條途徑是細胞外信號與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，信號轉(zhuǎn)導至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2+釋放到細胞質(zhì)，由細胞質(zhì)Ca2+控制細胞反應。

　　(一)通過G蛋白偶聯(lián)受體激活肌醇磷脂信號途徑

　　肌醇磷脂(inositol phospholipid)位于細胞膜磷脂雙分子層的內(nèi)層。與信號轉(zhuǎn)導有關(guān)的肌醇磷脂是磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)的磷酸化衍生物：PI一磷酸 (PIP)和PI二磷酸(PIP2)。PI，PIP2及肌醇三磷酸(inositol trisphosphate，IP3)之間的關(guān)系見圖17-11。細胞外信號分子結(jié)合并激活受體后，使G蛋白激活，Gq蛋白激活與細胞膜附著的磷脂酶C-β，然后磷脂酶C-β使PIP2裂解。產(chǎn)生兩種分子：IP3和二脂酰甘油(diacylglycerol，DG)，兩者都在信號轉(zhuǎn)導中起重要作用。通過肌醇磷脂信號途徑作用的細胞外信號有激素，如血管加壓素(vasopressin)；有神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿(作用于胰腺和平滑肌)；有抗原(作用于肥大細胞)；有凝血酶(作用于血小板)等。

　　(二)IP3和DG的作用

　　由PIP2水解產(chǎn)生的IP3是水溶性的小分子物質(zhì)，離開細胞膜后能在細胞質(zhì)內(nèi)很快地擴散， IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的特異Ca2+-通道結(jié)合后，就能使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔里的Ca2+釋放到細胞質(zhì)，而且釋放的Ca2+具有正反饋效應，即釋出的Ca2+結(jié)合到Ca2+通道，再促進Ca2+釋放。

　　DG的重要作用是激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)，PKC是一類Ca2+依賴的蛋白激酶，能使選擇性的靶蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。因IP3作用升高的細胞質(zhì)內(nèi)Ca2+能使PKC從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞膜胞質(zhì)面。在Ca2+，DG和細胞膜磷脂成分中的磷脂酰絲氨酸的共同作用下激活PKC。哺乳動物中腦細胞的PKC濃度最高，其作用是使神經(jīng)細胞的離子通道蛋白磷酸化，從而改變神經(jīng)細胞膜的興奮性。在許多細胞中，PKC能通過激活磷酸化級聯(lián)反應，最后使一些轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并激活，從而調(diào)控相關(guān)基因的表達。

　　(三)鈣調(diào)蛋白的作用

　　鈣調(diào)蛋白(calmodulin)是一種特異的Ca2+結(jié)合蛋白，幾乎在所有的真核細胞中都存在。作為細胞內(nèi)Ca2+受體，鈣調(diào)蛋白介導多種由Ca2+調(diào)節(jié)的生物過程。鈣調(diào)蛋白的一級結(jié)構(gòu)高度保守，只有一條多肽鏈，約含150個氨基酸殘基，有4個高親和力鈣結(jié)合部位，與Ca2+結(jié)合后構(gòu)象會發(fā)生改變。Ca2+通過別構(gòu)作用激活鈣調(diào)蛋白。Ca2+-鈣調(diào)蛋白復合物的作用是能與多種靶蛋白結(jié)合并改變靶蛋白的活性。這些靶蛋白有各種酶和細胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白，例如細胞膜上的Ca2+-ATP酶(使胞質(zhì)內(nèi)Ca2+泵出細胞)。但是Ca2+-鈣調(diào)蛋白的效應主要是通過Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶(CaM激酶)的介導來實現(xiàn)的。CaM激酶也是通過使靶蛋白上特異的絲氨酸或蘇氨酸的磷酸化激活靶蛋白。CaM激酶具有較廣的特異性，這也說明這類酶在動物細胞中介導Ca2+的多種作用。

　　六、cAMP和Ca2+途徑的相互作用

　　cAMP細胞內(nèi)信號途徑和Ca2+細胞內(nèi)信號途徑雖然是兩條獨立的途徑，但相互之間也有作用。第一，細胞內(nèi)Ca2+水平和cAMP水平能相互影響，如直接與cAMP水平有關(guān)的腺苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶都受到Ca2+-鈣調(diào)蛋白復合物的調(diào)節(jié)。PKA能磷酸化一些Ca2+通道和Ca2+泵，使它們改變活性，例如PKA能磷酸化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體，啟動或抑制IP3引起的Ca2+釋放。第二，直接受Ca2+和cAMP調(diào)控的酶之間能相互影響，如有些CaM激酶能被PKA磷酸化而改變活性。第三，這些酶能共同對一些靶分子產(chǎn)生相互作用，在這種情況下，是PKA和CaM激酶分別使一些蛋白質(zhì)的不同部位磷酸化。

　　第四節(jié)　酶偶聯(lián)受體介導的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)

　　酶偶聯(lián)受體和G蛋白偶聯(lián)受體一樣也是一類跨膜蛋白質(zhì)，與細胞外信號分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)域在細胞膜外，細胞內(nèi)的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域本身即具有酶活性，或直接與其他酶相關(guān)聯(lián)。已知有5種類型酶偶聯(lián)受體：①受體鳥苷酸環(huán)化酶(receptor guanylyl cyclases)；②受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases)；③酪氨酸激酶相關(guān)受體(tyrosine-kinase associated receptors)；④受體酪氨酸磷酸酶(receptor tyrosine phosphatases)；⑤受體絲氨酸/氨酸激酶(receptor serine/hreonine kinases)。本章只介紹前三種酶偶聯(lián)受體介導的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)。

　　一、受體鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)

　　這類受體與細胞外信號分子結(jié)合后，能催化細胞質(zhì)內(nèi)cGMP的生成，因該跨膜受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域具有鳥苷酸環(huán)化酶活性，催化GTP生成cGMP，cGMP再激活cGMP依賴的蛋白激酶(cGMP dependent protein kinase，G激酶)，G激酶能使靶蛋白上的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，激活靶蛋白。在此信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)中，cGMP是細胞內(nèi)信號分子。與cAMP信號不同之處是：在cAMP信號途徑中聯(lián)系受體與環(huán)化酶的是G蛋白，而在cGMP信號途徑中此聯(lián)系通過受體本身。但在某些細胞中，如視覺細胞，cGMP的生成也通過G蛋白。通過受體鳥苷酸環(huán)化酶途徑的細胞外信號，有心鈉素等。

　　二、受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)

　　(一) 受體酪氨酸激酶

　　第一個被確認具有酪氨酸特異的蛋白激酶活性的受體是表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)受體。EGF受體只有一條肽鏈，約有1200個氨基酸殘基。當EGF與EGF受體結(jié)合后，受體的細胞質(zhì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域即被激活，激活的酪氨酸激酶能選擇性地使受體蛋白本身的酪氨酸殘基或其他靶蛋白上的酪氨酸殘基磷酸化。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)生長因子和分化因子的受體都屬這一類受體，這些受體都可以通過自身磷酸化(auto-phosphorylation)來啟動細胞內(nèi)信號的級聯(lián)反應。

　　(二)受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)中的其他成分

　　1．具有SH結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)這類蛋白質(zhì)不是指含有SH基團(巰基)的蛋白質(zhì)，而是指最初在Src(一種癌基因)蛋白中發(fā)現(xiàn)的一段序列，SH是Src同源性(Src homology)的縮寫。已發(fā)現(xiàn)有許多種含有SH結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，如GTP酶激活蛋白(GTPase-activating protein，GAP)，磷脂酶C-γ(PLC-γ作用與PLC-β相同)，類Src非受體型蛋白酪氨酸激酶Src-like nonreceptor protein tyrosine kinase )，IRS-1等。這些蛋白質(zhì)都具有兩種SH結(jié)構(gòu)域――SH2和SH3。SH2能識別磷酸化的酪氨酸殘基，使含有SH2的蛋白質(zhì)與激活的受體酪氨酸激酶結(jié)合。SH3的作用是與細胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)結(jié)合。在具有SH2和SH3的蛋白質(zhì)中有些是酶蛋白，如上述GAP，PLC-γ等，有的只是作為一種“連接器”，如生長因子受體結(jié)合蛋白(growth factor receptor bound protein2, GRB2)，它的作用就是作為連接受體酪氨酸激酶和其他蛋白質(zhì)的橋梁。

　　2．SOS蛋白(簡稱SOS)SOS能與GRB2的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，SOS是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子(guanine nucleotide-exchange factor ，GEF)，能與Ras蛋白結(jié)合，并使原來與Ras結(jié)合的GDP交換成GTP。當受體酪氨酸激酶被激活后，通過GRB2的作用；使原來在細胞質(zhì)中的SOS移位至細胞膜的胞質(zhì)面，接近膜結(jié)合的Ras。

　　3．Ras蛋白(簡稱Ras)Ras屬于單體GTP酶Ras超家族(Ras superfamily of monomeric GTPase )，是位于細胞膜胞質(zhì)面的膜結(jié)合蛋白。GTP酶激活蛋臼(GAP)能使與Ras結(jié)合的GTP水解成GDP而使Ras失活，而鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)能使與Ras結(jié)合的GDP交換為GTP而使Ras激活。Ras在通過受體酪氨酸激酶介導的信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮中心作用，是一種關(guān)鍵的成分，這種信號轉(zhuǎn)導控制細胞的生長和分化。Ras的突變使其失去信號轉(zhuǎn)導作用，能引起細胞的惡變。

　　4．Ras下游的信號介導物被激活的Ras能結(jié)合一種具有絲氨酸/氨酸激酶活性的Raf蛋白的N端結(jié)構(gòu)域。與Ras結(jié)合的Raf能藉C端結(jié)合并磷酸化一種既具有酪氨酸激酶活性又具有絲氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)――MEK。被磷酸化的MEK能使另一種具有絲氨酸/氨酸激酶的蛋白質(zhì)――MAP激酶(microtubule-associated protein or mitogen-activated protein kinase )磷酸化，并使之激活。激活的MAP激酶磷酸化多種不同的蛋白質(zhì)，包括轉(zhuǎn)錄因子，從而對基因的表達發(fā)揮調(diào)控作用。

　　三、酪氨酸激酶相關(guān)受體信號系統(tǒng)

　　JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導途徑是酪氨酸激酶相關(guān)受體信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)中一個比較典型的例子。這是一種比較簡單的信號系統(tǒng)，只有三種成分：受體、JAK激酶和STAT。

　　(一) 酪氨酸激酶相關(guān)受體

　　這類受體包括多種細胞因子(cytokines)的受體，如干擾素受體，白細胞介素2受體等。這類受體本身不具有內(nèi)在的激酶活性，但是細胞外信號分子與之結(jié)合后，能形成二聚體，受體二聚體能與JAK激酶結(jié)合，并激活JAK激酶。

　　(二) JAK激酶

　　JAK激酶是一族分子，有多種成員，每種成員能特異地和相應的細胞因子受體結(jié)合。JAK激酶原來稱為Janus激酶(Janus意為看守門戶的兩面神)，因為這種分子上有兩個激酶結(jié)構(gòu)域。JAK激酶屬酪氨酸激酶，主要的底物是STAT。

　　(三) STAT

　　STAT是一類轉(zhuǎn)錄因子，是signal transducers and activation of transcription的縮寫。目前已知至少有7種STAT，每種STAT分別由相應的JAK激酶激活。STAT的磷酸化導致STAT二聚體的形成，這種二聚體可以是同二聚體或異二聚體。形成二聚體的基礎是分別存在于兩個STAT上的SH2結(jié)構(gòu)域和磷酸化的酪氨酸殘基之間的相互作用。STAT二聚體從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，和相應的順式作用元件結(jié)合，調(diào)控靶基因的表達。

　　第五節(jié) 過細胞內(nèi)受體介導的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)

　　小分子脂溶性(疏水性)的細胞外信號分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸類、維生素D等。這類信號分子雖然在結(jié)構(gòu)上差異很大，但是信號轉(zhuǎn)導的機制是相同的。這些脂溶性分子都能直接擴散通過細胞膜進入細胞質(zhì)或細胞核，與細胞內(nèi)受體蛋白結(jié)合，并激活受體，最后通過受體去調(diào)控基因的表達，因此這類細胞內(nèi)受體是一類反式作用因子。這類受體稱為細胞內(nèi)受體超家族(intracellular receptor superfamily )或類固醇激素受體超家族(steroid-hormone receptor superfamily )。

　　一、細胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)域

　　這類受體都有兩個結(jié)構(gòu)域，即DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個變區(qū)。同受體的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域顯示較高的一級結(jié)構(gòu)同源性，激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域的同源性低一些，變區(qū)的一級結(jié)構(gòu)則不具同源性。變區(qū)含有激活結(jié)構(gòu)域，DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有4個半胱氨酸殘基的鋅指結(jié)構(gòu)。細胞內(nèi)受體借DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與相應的靶基因上的反應元件結(jié)合。

　　二、脂溶性細胞外信號分子調(diào)控基因表達的機制

　　糖皮質(zhì)激素透過細胞膜進入細胞后與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，受體結(jié)合激素后被激活，激活的受體進入細胞核識別結(jié)合糖皮質(zhì)激素反應元件(GRE位于增強子內(nèi))，當激素-受體復合物與增強子結(jié)合后就激活啟動子，啟動轉(zhuǎn)錄。其他脂溶性激素的作用機制基本相同。