執(zhí)業(yè)藥師須知：老師淺談新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》

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淺談新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》

中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院副院長(zhǎng) 尹莉芳

2015年以來(lái)，作為藥品審評(píng)審批制度改革的核心任務(wù)，藥品審評(píng)審批工作改革取得了重大進(jìn)展。藥品審評(píng)審批工作的理念和具體審評(píng)工作流程都進(jìn)行了重大調(diào)整。藥品審評(píng)審批工作中鼓勵(lì)創(chuàng)新、突出申請(qǐng)人和上市許可持有人責(zé)任主體地位、優(yōu)化審評(píng)審批程序、問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向、加快“好藥新藥”上市的特征愈發(fā)明顯。新修訂《藥品管理法》和《疫苗管理法》后，為進(jìn)一步固化改革成果、依法建立科學(xué)、嚴(yán)格的藥品監(jiān)督管理制度、進(jìn)一步推進(jìn)藥品審評(píng)審批改革向縱深推進(jìn)，《藥品注冊(cè)管理辦法》的修訂工作業(yè)界矚目。

2019年9月，10月和12月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相繼3次《藥品注冊(cè)管理辦法(修訂草案征求意見(jiàn)稿)》，向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)，加之之前幾次征求意見(jiàn)的版本，一共公開(kāi)征求意見(jiàn)6次之多。可見(jiàn)此次《藥品注冊(cè)管理辦法》修訂工作的艱巨和復(fù)雜，同時(shí)也體現(xiàn)了新的國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)此項(xiàng)工作的重視，尤其對(duì)此次修訂工作可能對(duì)公眾用藥可及和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展影響的高度重視。

2020年3月30日《藥品注冊(cè)管理辦法》正式發(fā)布，并于7月1日實(shí)施。新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》最終分為十章一百二十六條，與現(xiàn)行《辦法》相比，此次修訂突出藥品注冊(cè)管理功能，進(jìn)一步構(gòu)建完善審評(píng)審批框架體系，進(jìn)一步明確藥品、注冊(cè)、核查、檢驗(yàn)環(huán)節(jié)以及注冊(cè)申請(qǐng)人(上市許可持有人)等各部門(mén)、各參與主體的職責(zé)以及權(quán)利義務(wù)。同時(shí)，與上一版《辦法》相比，此版《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)審評(píng)審批中涉及的具體技術(shù)要求不再寫(xiě)入《辦法》正文，改由在指導(dǎo)原則等配套文件中體現(xiàn)，這一改變，使整個(gè)藥品注冊(cè)管理的制度框架和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系體現(xiàn)出了更強(qiáng)的穩(wěn)定性和靈活性。

從新藥研發(fā)和申報(bào)的角度來(lái)看，新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》體現(xiàn)了以下特點(diǎn)：

一、落實(shí)新制修訂法律的要求

將新制修訂的《藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》和《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》納入總則，全面落實(shí)法律要求并細(xì)化。

根據(jù)新修訂的《藥品管理法》，藥品上市許可持有人制度在全國(guó)范圍內(nèi)全面推行?！掇k法》將申請(qǐng)人資質(zhì)放寬為能夠承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)。持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可被列入審批類(lèi)變更，需要以補(bǔ)充申請(qǐng)的方式進(jìn)行申報(bào)，經(jīng)批準(zhǔn)后可以實(shí)施。

藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)下第二十二條新增對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)開(kāi)展機(jī)構(gòu)的要求，應(yīng)當(dāng)由符合藥監(jiān)局和衛(wèi)健委規(guī)定條件的三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者省級(jí)以上疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)實(shí)施或者組織實(shí)施。重構(gòu)疫苗監(jiān)管體系，嚴(yán)格疫苗風(fēng)險(xiǎn)管控。

二、明確各級(jí)監(jiān)管部門(mén)的職責(zé)

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主管全國(guó)藥品注冊(cè)管理工作，負(fù)責(zé)建立藥品注冊(cè)管理工作體系和制度，制定管理規(guī)范，組織藥品注冊(cè)審評(píng)審批以及監(jiān)督管理工作。其中國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥品上市許可申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)和境外生產(chǎn)藥品再注冊(cè)申請(qǐng)等的審評(píng)。

地方藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)行政區(qū)域內(nèi)境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊(cè)申請(qǐng)的受理、審查和審批，藥品上市后變更的備案、報(bào)告事項(xiàng)管理等。

這一改變，也是對(duì)新一輪藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)改革以后，對(duì)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)的注冊(cè)管理職責(zé)進(jìn)一步進(jìn)行的細(xì)化和補(bǔ)充，進(jìn)一步加強(qiáng)了藥品的研發(fā)監(jiān)管力量，將對(duì)藥品研究質(zhì)量的提高和藥品研究環(huán)節(jié)秩序的進(jìn)一步規(guī)范起到積極促進(jìn)作用。

三、優(yōu)化審評(píng)審批流程

做好藥品注冊(cè)審評(píng)檢查與檢驗(yàn)各環(huán)節(jié)銜接，提高注冊(cè)時(shí)間的可預(yù)期性，減輕企業(yè)負(fù)擔(dān)。

1.明確各項(xiàng)工作時(shí)限

對(duì)于藥品注冊(cè)審評(píng)，注冊(cè)核查申請(qǐng)，審批類(lèi)變更補(bǔ)充申請(qǐng)，再注冊(cè)審查審批等設(shè)置了工作時(shí)限。藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)時(shí)限設(shè)置為二百日，在審評(píng)時(shí)限屆滿(mǎn)四十日前可完成核查工作，行政審批決定應(yīng)當(dāng)在二十日內(nèi)作出。明確了各項(xiàng)工作啟動(dòng)和完成的時(shí)間點(diǎn)，提高審評(píng)審批效率。

2.優(yōu)化核查和檢驗(yàn)程序

藥品核查中心可以協(xié)調(diào)相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)同步實(shí)施上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查和藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查。

申請(qǐng)人已完成藥學(xué)研究，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證后，可以在藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理前向中檢院或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)提出藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。

對(duì)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)程序的調(diào)整情況來(lái)看，將有利于創(chuàng)新藥在提交注冊(cè)申請(qǐng)之前與檢驗(yàn)部門(mén)共同對(duì)相應(yīng)的質(zhì)量項(xiàng)目、技術(shù)指標(biāo)、檢驗(yàn)方法進(jìn)行溝通，初步確認(rèn)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。但藥品注冊(cè)申請(qǐng)人也不應(yīng)認(rèn)為，注冊(cè)檢驗(yàn)的前置將解決藥品注冊(cè)過(guò)程中的所有問(wèn)題，在提交注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)入藥品審評(píng)環(huán)節(jié)后，藥品審評(píng)人員如發(fā)現(xiàn)需要通過(guò)檢驗(yàn)確定的問(wèn)題，還是有可能發(fā)起補(bǔ)充檢驗(yàn)的通知。注冊(cè)檢查核查中，如果發(fā)現(xiàn)問(wèn)題需要檢驗(yàn)的，也有可能發(fā)起抽樣和檢驗(yàn)。因此，申請(qǐng)人保證申報(bào)資料的真實(shí)、規(guī)范、系統(tǒng)對(duì)后續(xù)減少發(fā)補(bǔ)十分有益。

四、鼓勵(lì)創(chuàng)新

增加“藥品加快上市注冊(cè)程序”章節(jié)，支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新。啟用突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序和特別審批程序，設(shè)立審評(píng)四個(gè)加快通道。對(duì)于各個(gè)項(xiàng)下符合條件的藥物按規(guī)定給予藥品審評(píng)中心交流指導(dǎo)，上市后提交補(bǔ)充申請(qǐng)和縮短審評(píng)時(shí)限等不同的政策支持，加快上市注冊(cè)。

該四個(gè)通道的引入，進(jìn)一步和國(guó)際先進(jìn)做法接軌，同時(shí)也有利于對(duì)創(chuàng)新藥企業(yè)關(guān)注的優(yōu)先審評(píng)審批制度進(jìn)一步進(jìn)行完善。同時(shí)，也給“附條件批準(zhǔn)”上市提供了制度依據(jù)，有利于臨床急需藥品的加快上市，有利建立“附條件批準(zhǔn)”的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)尺度。

五、強(qiáng)化藥品全生命周期監(jiān)管

新《辦法》對(duì)藥物上市注冊(cè)的臨床試驗(yàn)部分內(nèi)容做出了更改。藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在具備相應(yīng)條件并按規(guī)定備案的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展，化學(xué)仿制藥生物等效性研究應(yīng)當(dāng)報(bào)國(guó)家局藥品審評(píng)中心備案。

藥品上市后的各項(xiàng)變更設(shè)置為審批類(lèi)變更、備案類(lèi)變更和報(bào)告類(lèi)變更，對(duì)各項(xiàng)變更的納入范圍，實(shí)施程序都做出了解釋說(shuō)明。明確藥品再注冊(cè)的審批部門(mén)和條件。強(qiáng)調(diào)了持有人在臨床試驗(yàn)，上市注冊(cè)和上市后管理等全藥品周期中的需要承擔(dān)的責(zé)任。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局建立藥品安全信用管理制度，對(duì)有不良信用記錄的機(jī)構(gòu)，增加監(jiān)督檢查頻次，并可以按照國(guó)家規(guī)定實(shí)施聯(lián)合懲戒。依法向社會(huì)公布批準(zhǔn)上市藥品的審評(píng)結(jié)論和依據(jù)，以及監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為，接受社會(huì)監(jiān)督。

這些調(diào)整，一是更充分的考慮到了上市后變更的客觀(guān)情況，預(yù)計(jì)國(guó)家局后期的變更指導(dǎo)原則將會(huì)對(duì)藥品的上市后變更按照對(duì)質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行劃分，將進(jìn)一步明確應(yīng)該報(bào)國(guó)家藥審中心審批后實(shí)施的變更事項(xiàng)、須經(jīng)省局備案后的變更事項(xiàng)和企業(yè)自行驗(yàn)證后實(shí)施的變更事項(xiàng)。這一做法，既體現(xiàn)了兩法關(guān)于變更管理的立法精神和國(guó)務(wù)院放管服的要求，也進(jìn)一步突出了藥品上市許可持有人對(duì)核準(zhǔn)的進(jìn)行工藝變更管理的主體地位，也對(duì)藥品上市許可持有人質(zhì)量管理能力提出了更高的要求。

六、與國(guó)際通行規(guī)則接軌

國(guó)家藥監(jiān)局成為國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)管理委員會(huì)成員，對(duì)于使用境外研究資料和數(shù)據(jù)支持的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，其來(lái)源、研究機(jī)構(gòu)或者實(shí)驗(yàn)室條件、質(zhì)量體系要求及其他管理?xiàng)l件等應(yīng)當(dāng)符合國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)通行原則，并符合我國(guó)藥品注冊(cè)管理的相關(guān)要求。

新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》優(yōu)化了審評(píng)審批程序，建立以審評(píng)為主導(dǎo)，檢驗(yàn)、核查、監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)等為支撐的藥品注冊(cè)管理體系，提高審評(píng)審批效率，減小企業(yè)壓力。推進(jìn)簡(jiǎn)政放權(quán)、放管結(jié)合、優(yōu)化服務(wù)，以公開(kāi)、公平、公正為原則，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，鼓勵(lì)企業(yè)藥品研制機(jī)構(gòu)研究和創(chuàng)制新藥，積極推動(dòng)仿制藥發(fā)展。在加快新藥好藥上市注冊(cè)的同時(shí)，各部門(mén)協(xié)調(diào)合作提升對(duì)藥品研制和上市后全生命周期的監(jiān)管能力，形成職責(zé)明確、流程清晰、運(yùn)行規(guī)范的監(jiān)督管理體系。

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