2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點總結：第十章第二節(jié)

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第10章 藥品質(zhì)量與藥品標準

第二節(jié) 藥品質(zhì)量檢驗與體內(nèi)藥物檢測

考點四：藥品檢驗程序與項目(2016年A型題，2017年B型題，共4分)

取樣→檢驗→記錄報告

其中檢驗包含：性狀、鑒別、檢查、含量測定

1.取樣

2.性狀

藥物的性狀包括外觀與物理常數(shù)。

(1)熔點測定法

適用范圍：遇熱晶型不轉(zhuǎn)化，初熔點和全熔點容易分辨的藥品。

測定方法：毛細管測定法

第一法用于測定易粉碎的固體藥品;第二法用于測定不易粉碎的固體藥品，如脂肪、脂肪酸、石蠟、羊毛脂等;第三法用于測定凡士林或其他類似物質(zhì)。

(2)旋光度測定法

旋光現(xiàn)象：偏振光向左旋轉(zhuǎn)為“左旋”，用符號“-”表示;向右旋轉(zhuǎn)為“右旋”，用符號“+”表示。具有手性的物質(zhì)都具有旋光性。

比旋度：偏振光透過長1dm，且每1ml中含有旋光性物質(zhì)1g的溶液，在一定波長與溫度下，測得的旋光度，以 表示。

《中國藥典》規(guī)定，除另有規(guī)定外，測定溫度為20℃.測定管長度為1dm(如使用其他管長，應進行換算)，使用鈉光譜的D線(589.3nm)作光源，在此條件下測定的比旋度用 表示。

測定旋光度的意義：比旋度是旋光物質(zhì)的重要物理常數(shù)，可以用來區(qū)別藥物或檢查藥物的純雜程度，也可用來測定含量。

3.鑒別

常用鑒別方法有化學鑒別法、光譜鑒別法和色譜鑒別法。

(1)化學鑒別法：包括呈色反應鑒別法、沉淀生成反應鑒別法、熒光反應法、氣體生成反應鑒別法、測定生成物的熔點鑒別法以及特異焰色法等。

1)常見的呈色反應：

①阿司匹林水解后與三氯化鐵的反應(紫堇色);

②重氮化偶合反應(又名芳香第一胺反應)：磺胺甲?唑與亞硝酸鈉、β-萘酚的反應生成橙黃色至猩紅色的偶氮化合物。

③雙縮脲反應：鹽酸麻黃堿與硫酸銅反應形成藍色配位化合物。

④Vitali反應(托烷類生物堿反應)：硫酸阿托品與硝酸共熱后在醇制氫氧化鉀中顯深紫色。

⑤Marquis反應：嗎啡與甲醛-硫酸的反應顯紫堇色。

⑥硫色素反應：維生素B1與鐵氰化鉀反應生成有藍色熒光的硫色素。

⑦褪色反應：司可巴比妥鈉可使碘試液褪色，維生素C可使二氯靛酚鈉試液褪色。

⑧去氧腎上腺素與三氯化鐵試液反應顯紫色;腎上腺素與三氯化鐵試液反應顯翠綠色。

2)常見的沉淀反應：苯巴比妥與重金屬銀鹽的反應(丙二酰脲類鑒別反應);葡萄糖與堿性酒石酸銅的反應。

3)常見的氣體生成反應：尼可剎米與氫氧化鈉反應生成二乙胺臭氣。

4)常見的焰色反應：鈉鹽-鮮黃色;鉀鹽-紫色;鈣鹽-磚紅色;鋇鹽-黃綠色，通過綠色玻璃透視，火焰顯藍色。

(2)光譜鑒別法：包括紫外光譜法和紅外光譜法。

分光光度法常用波長范圍：200nm-400nm為紫外光區(qū);400nm-760nm為可見光區(qū);760nm-2500nm為近紅外光區(qū);2.5μm-25μm(按波數(shù)計為4000cm-1-400cm-1為中紅外光區(qū)。

1)紫外-可見分光光度法：指利用紫外-可見吸收光譜進行鑒別的方法，包括紫外光區(qū)與可見光區(qū)，波長范圍為200nm-760nm，用于藥物鑒別的通常為紫外吸收光譜(200nm -400nm)。紫外吸收光譜縱坐標一般用吸光度表示，橫坐標為紫外光的波長。

2)紅外分光光度法(IR)：指利用紅外吸收光譜對物質(zhì)進行鑒別的方法。藥物的紅外吸收光譜具有人指紋一樣的特征專屬性，常用于藥物的鑒別。紅外吸收光譜縱坐標一般用透光率(T%)表示;橫坐標為紅外光的波數(shù)(cm-l)或波長(μm)，一般用波數(shù)表示。紅外吸收光譜中吸收峰通常為倒峰，吸收峰位是與透光率極小值對應的紅外光波數(shù)。

紅外吸收光譜圖中常見的吸收峰按其所體現(xiàn)的結構特征信息可分為官能團區(qū)(4000cm-1-1300cm-l)和指紋區(qū)(1300cm-1-400cm-1)。

(3)色譜鑒別法

色譜法是一種物理分離分析方法，該法先將混合物中各組分分離開，然后逐一檢測。色譜法具有高靈敏度、高選擇性、高效能、應用范圍廣等優(yōu)點，是分析混合物的最有效手段。

1)常用術語

保留時間(tR)：從進樣開始到某個組分色譜峰頂點的時間間隔稱為該組分的保留時間。

半高峰寬(Wh/2)：峰高一半處的峰寬稱為半高峰寬，與標準差σ的關系：Wh/2 =2.355σ。

峰寬(W)：色譜峰兩側的拐點作切線，在基線上的截距稱為峰寬。W=4σ或W=1.699Wh/2。

峰高(h)：組分色譜峰頂點至時間軸的垂直距離稱為峰高，單位毫伏(mV)。

峰面積(A)：組分色譜峰與基線圍成的區(qū)域的面積稱為峰面積，單位毫伏·秒(mV· s) 。

描述色譜峰的參數(shù)：①峰位(用保留時間表示，用于組分的鑒別);②峰高或峰面積(用于組分的含量測定);③峰寬或半高峰寬(用于色譜柱柱效的評價)。

2)常用方法：用于藥物鑒別的色譜法主要有薄層色譜法(TLC)和高效液相色譜法(HPLC)。

TLC法一般采用對照品比較法，要求供試品斑點的比移值(Rf)與對照品的一致。

HPLC法一般采用對照品比較法，要求供試品溶液中藥物色譜峰的保留時間(tR)與對照品的一致。

4.檢查(純度檢查)

化學法、光譜法、色譜法

(1)化學分析法——雜質(zhì)的限量檢查

雜質(zhì)限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。一般雜質(zhì)檢查常用。利用藥物中的雜質(zhì)在規(guī)定溶劑中不溶或呈色，要求溶液澄清或無色;或與化學試劑反應生成渾濁或顯色，再與規(guī)定限量的雜質(zhì)對照依同法操作后進行比較，檢查雜質(zhì)的限量;或利用重量的改變進行檢查。

常見的檢查：如阿司匹林澄清度檢查，檢測不溶于碳酸鈉的酯類;重金屬檢查(以鉛為代表)，pH 3.5的醋酸鹽緩沖液，反應試劑為硫代乙酰胺;熾灼殘渣：檢查藥物中的無機雜質(zhì)，溫度700℃-800℃。

(2)光譜分析法

特殊雜質(zhì)在特定波長處具有顯著吸收的特定有關物質(zhì)。

常見的檢查：腎上腺素中的酮體——紫外-可見分光光度法;地蒽酚中的二羥基蒽醌——紫外-可見分光光度法;硫酸阿托品中的莨菪堿——旋光度法。

(3)色譜分析法

主要用于特定雜質(zhì)、有關物質(zhì)與殘留溶劑的檢查。

①薄層色譜法：雜質(zhì)對照法(有雜質(zhì)對照品)、自身稀釋對照法(無雜質(zhì)對照品)。

②高效液相色譜法：常用方法有內(nèi)標法、外標法、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法、面積歸一化法。雜質(zhì)限量用峰面積計算。

③氣相色譜法：主要檢查殘留溶劑。方法有內(nèi)標法、外標法、標準加入法。

5.含量與效價測定

含量測定：化學分析法與儀器分析法;效價測定：生物活性測定法。

(1)化學分析法(滴定分析法)

將已知濃度的滴定液滴加到待測藥物的溶液中，直到所加滴定液與被測藥物按化學計量反應完全為止，根據(jù)滴定液的濃度與消耗滴定液的體積計算被測藥物的含量。

滴定液：裝在滴定管里用來和藥物反應的試液。

指示劑：用來指示反應終點的試劑。

1)酸堿滴定法：適用于酸、堿藥物的含量測定。常用滴定液：鹽酸滴定液、氫氧化鈉滴定液。指示劑：甲基紅、酚酞。如：芳酸類藥物的含量測定。

2)非水滴定法：適于酸堿性不太強的有機堿或有機酸類藥物的含量測定。

①非水堿量法：常以冰醋酸(或冰醋酸-醋酐)為溶劑，高氯酸的冰醋酸溶液為滴定液，結晶紫為指示劑(或電位法)。應用：有機弱堿及其氫鹵酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、有機酸鹽，及有機酸的堿金屬鹽等藥物的含量測定。

特殊：有機堿的氫鹵酸鹽，在測定前要加入醋酸汞的冰醋酸溶液，目的是消除氫鹵酸對滴定的干擾。

②非水酸量法：以乙二胺(或二甲基甲酰胺)為溶劑，甲醇鈉為滴定液，麝香草酚藍作指示劑。應用：測定有機弱酸或顯酸性的酰亞胺類藥物。

3)氧化還原滴定法：按滴定劑的不同可分為鈰量法、碘量法、溴量法、溴酸鉀法、重鉻酸鉀法、高錳酸鉀法及亞硝酸鈉法等。

①碘量法

以碘作為氧化劑，或以碘化鉀作為還原劑進行氧化還原滴定的方法。碘量法根據(jù)滴定的方式不同分為直接碘量法和間接碘量法，間接碘量法又分為置換碘量法和剩余碘量法兩種。

②鈰量法

硫酸鈰為滴定液，鄰二氮菲作指示劑。

應用：測定某些金屬的低價化合物及有機還原性藥物?！吨袊幍洹肥蛰d的硫酸亞鐵片、葡萄糖酸亞鐵及其制劑、富馬酸亞鐵及其制劑、硝苯地平等采用鈰量法測定。

③亞硝酸鈉滴定法

用亞硝酸鈉滴定液在鹽酸溶液中與芳伯氨基定量發(fā)生重氮化反應，生成重氮鹽以測定藥物含量。由于重氮化反應為分子反應，速度較慢，若在滴定時向供試溶液中加入適量溴化鉀(一般加入2g)，可使重氮化反應速度加快。

亞硝酸鈉滴定法指示終點的方法有：電位法、永停滴定法、內(nèi)指示劑法和外指示劑法?！吨袊幍洹凡捎糜劳５味ǚㄖ甘窘K點。

應用：凡藥物分子的結構中含有芳伯氨基或潛在的芳伯氨基，如：鹽酸普魯卡因。

(2)紫外-可見分光光度法

單色光輻射穿過對光有吸收的藥物溶液時，在一定的濃度范圍內(nèi)被藥物分子吸收的量與藥物分子的濃度和液層的厚度(光路長度)成正比。其關系式如下：

式中，A為吸光度，I0為入射光強度，I為透射光強度，T為透光率，E為吸收系數(shù)，c為被測藥物溶液的濃度，l為液層厚度。

吸收系數(shù)E有兩種表達方式：當被測物濃度(c)以mol/L為單位時，E為摩爾吸收系數(shù)(ε);當c的單位為g/100ml時，E為百分吸收系數(shù)( )。

在藥品檢驗中常采用 ，簡稱吸收系數(shù)，其物理意義為當溶液濃度為1%(lg/100ml)、液層厚度為1cm時，在一定條件(波長、溶劑、溫度)下的吸光度。

根據(jù)上式，在一定條件下，吸光度(A)與溶液濃度(c)和光路長度(l)成正比，這是紫外-可見分光光度法用于藥物定量測定的依據(jù)。

紫外-可見分光光度法用于藥物含量測定的方法主要有對照品比較法和吸收系數(shù)法，目前各國藥典主要采用對照品比較法。其含量計算式：

式中，AX、AR分別為供試品溶液與對照品溶液的吸光度;CR為對照品溶液的濃度。

(3)高效液相色譜法 HPLC

常用定量方法：內(nèi)標法與外標法

內(nèi)標法——可避免樣品前處理及進樣體積誤差對結果的影響。

外標法——《中國藥典》采用外標法測定炔諾酮含量。

(4)抗生素微生物檢定法

本法包括兩種方法：管碟法和濁度法。

應用：硫酸慶大霉素的含量測定

6.非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查

(1)微生物計數(shù)法

微生物計數(shù)法系用于能在有氧條件下生長的嗜溫細菌和真菌的計數(shù)。除另有規(guī)定外，本法用于檢查非無菌制劑及其原料、輔料是否符合相應的微生物限度標準，不適用于活菌制劑的檢查。

1)本法的計數(shù)方法包括平皿法(傾注法和涂布法)、薄膜過濾法和最可能數(shù)法(MPN法)。本法在供試品檢查之前須進行計數(shù)培養(yǎng)基的適用性檢查和計數(shù)方法驗證。

2)供試品檢查：按計數(shù)方法的驗證試驗確認的計數(shù)方法進行供試品的細菌、霉菌、酵母菌菌數(shù)測定。

(2)控制菌檢查法

控制菌檢查法用于在規(guī)定的試驗條件下，檢查供試品中是否存在特定的微生物。供試品檢出控制菌或其他致病菌時，按一次檢出為準，不再復試。本法在供試品檢查之前須進行計數(shù)培養(yǎng)基的適用性檢查和計數(shù)方法驗證。

(3)非無菌藥品微生物限度標準

①制劑通則、品種項下要求無菌的及標示無菌的制劑和原輔料：應符合無菌檢查法規(guī)定。

②用于手術、嚴重燒傷、嚴重創(chuàng)傷的局部給藥制劑：應符合無菌檢查法規(guī)定。

③有兼用途徑的制劑：應符合各種給藥途徑的標準。

考點五：藥品質(zhì)量檢驗(2015年X型題，共1分)

1.藥品檢驗機構

2.藥品檢驗的類別

依據(jù)檢驗的目的，藥品檢驗可分為：出廠檢驗、委托檢驗、抽查檢驗(評價抽驗、監(jiān)督抽驗)、復核檢驗、進口藥品檢驗。

3.藥品檢驗報告書

對報告記錄的要求：真實、完整、簡明、具體。

錯誤修改的要求：劃線、重寫、簽名蓋章。

考點六：體內(nèi)藥物檢測(2015年A型題，2016年A型題、X型題，2017年A型題，共4分)

1.體內(nèi)樣品的種類

用于體內(nèi)藥物檢測的體內(nèi)樣品包括各種體液和組織。體液主要包括血液、唾液、尿液等。血液能夠較為準確地反映藥物在體內(nèi)的狀況，在體內(nèi)藥物檢測中最為常用。

(1)血樣包括全血、血漿和血清，是最常用的體內(nèi)樣品。血藥濃度監(jiān)測，除特別說明是全血外，通常都是指血漿或血清中藥物濃度的測定。當藥物在體內(nèi)達到穩(wěn)定狀態(tài)時，血漿中藥物的濃度能夠反映藥物在靶器官的狀況。因而，血漿藥物濃度可作為體內(nèi)藥物濃度的可靠指標。

血漿、血清的區(qū)別：加抗凝劑離心后得血漿、不加抗凝劑離心后得血清。

抗凝劑的種類：肝素、EDTA、草酸鹽、枸櫞酸鹽等。

(2)尿液藥物濃度測定主要用于藥物尿液累積排泄量、尿清除率或生物利用度的研究，及藥物代謝物及其代謝途徑、類型和速率等的研究。

2.體內(nèi)樣品的測定法

(1)免疫分析法

免疫分析法是基于抗體與抗原或半抗原之間的高選擇性競爭反應而建立的一種生物化學分析法。靈敏度高、檢測限低，可以應用于測定各種抗原、半抗原或抗體。免疫分析法分為放射免疫法和發(fā)光免疫法、熒光免疫法、酶免疫法及電化學免疫法等非放射免疫法。

(2)色譜分析法

色譜分析法適用于體內(nèi)復雜樣品中微量藥物的專屬準確定量，包括：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)和色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS、LC-MS)等。

3.藥物動力學參數(shù)的測定

(1)樣品采集：急性藥物中毒診斷-立即取樣測定;治療藥物監(jiān)測-臨床需要確定取樣時間;藥物動力學參數(shù)測定-給藥前與給藥后多個時間點的樣本

(2)樣品處理：去除蛋白-分離純化-檢測

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