七葉皂苷鈉天然植物藥的原研歷程

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　　說干就干，干就干成。李信炯帶著這股魄力和干勁，隨即向當(dāng)?shù)匦l(wèi)生局提出開展七葉皂苷鈉課題研究。讓他頗感意外的是，衛(wèi)生系統(tǒng)的領(lǐng)導(dǎo)非常支持這個項目。資金雖然有限，(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)搜集整理“七葉皂苷鈉天然植物藥的原研歷程”)但當(dāng)時的湖北省科委和武漢市科委，硬是各自籌措了2萬元的項目經(jīng)費(fèi)，以示對李信炯課題項目的支持。

　　縱使一窮二白，也要銜來萬紫千紅。沒有專業(yè)人才，沒有像樣的科研儀器，李信炯帶著幾個年輕學(xué)生，帶著 4萬塊錢的啟動資金，踏上了中國七葉皂苷鈉的原研之路。

　　開發(fā)：拼五載春秋，鑄就輝煌“藥人夢”

　　懷揣拳拳報國心，一切卻要從零開始。“當(dāng)時科研條件非常差，我們幾乎就是從瓶瓶罐罐開始搞起來的。”李信炯苦笑著說。

　　德國人從歐馬栗的種子中提取七葉皂苷，李信炯則是從與歐馬栗同科同屬不同種的中藥材娑羅子中提取這種成分。

　　《本草綱目》記載，娑羅子煎水，可治胃脘疼痛。娑羅樹被稱作“不老的神奇之樹”，其主要分布于湖北神農(nóng)架地區(qū)海拔800--1500米山林中。娑羅樹壽命非常長，生長千年照樣開花結(jié)果，它的果實頗像板栗，可用來提取七葉皂苷成分。

　　寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來。任何一種原研藥物的研發(fā)背后，都有無數(shù)艱辛感人的故事。

　　李丹平，現(xiàn)任湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院黨委書記。1982年，不到20歲的他即將大學(xué)畢業(yè)，按照學(xué)校分配，他的畢業(yè)實習(xí)就是在李信炯的項目團(tuán)隊完成的。當(dāng)時，他的主要工作是把娑羅子粉碎、濃縮、提取，進(jìn)行相關(guān)成分鑒定。

　　在李丹平的印象中，團(tuán)隊成員非常投入，也非常辛苦，大家經(jīng)常幾天幾夜不回家，專心做提取，不離開實驗室。李丹平感慨地告訴記者，“那時的工作效率真的非常高”。

　　“搶時間”——這是李丹平短短半年實習(xí)期留下的最深印象。有一次，李丹平因業(yè)務(wù)不熟，錯把好不容易才分離出的娑羅子化合物中的沉淀物倒掉了，只保留了液體部分，結(jié)果被李信炯毫無留情地批評了一頓。“李教授非常生氣，說我們現(xiàn)在要的就是時間。”李丹平回憶說，當(dāng)時大家爭分奪秒，為的就是早一日得到有效藥物成分。

　　如今供職于武漢市食品藥品監(jiān)督局藥檢所的段木盛也是項目成員之一。那時，他主要從事提取和制劑工作，他完整的參與了原研開發(fā)工作，并親自到上海華山醫(yī)院做臨床試驗并形成學(xué)術(shù)文章。

　　“我們團(tuán)隊的強(qiáng)項是做植物藥化、合成，搞這項研究有我們的優(yōu)勢。”段木盛說。

　　在段木盛的記憶中，那一代人幾乎不帶一絲功利之心，大家的積極性非常高，從早6點(diǎn)一直干到晚9點(diǎn)，中間基本上不休息，也不覺得苦，“那個時候，大家對金錢無所謂，看中的是對這份工作的熱愛。”

　　“為做好臨床觀察徹夜守候在病房，”從武漢市食品藥品監(jiān)督管理局副局長崗位退下來的李家華，也是項目組的成員之一，負(fù)責(zé)臨床工作。侃侃而談當(dāng)初的辛勞，看到自己努力的成果能帶來如此的價值，他的臉上洋溢著喜悅。

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　　春風(fēng)化雨，潤物無聲。就這樣，經(jīng)過長達(dá)5年苦心孤詣的研制，終于在1984的秋天，由李信炯牽頭的“娑羅子皂甙提取制劑工藝及外科臨床應(yīng)用”課題通過湖北省科學(xué)技術(shù)委員會的技術(shù)鑒定。

　　每每提到這個令人激動的時刻，李信炯總把榮譽(yù)歸于大家，把艱辛埋在心底。他常說，“靠科委和衛(wèi)生局領(lǐng)導(dǎo)的支持，靠兄弟單位的協(xié)作，才讓這個研究成果那么快就問世。”

　　精進(jìn)：讓七葉皂苷鈉造福全世界(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)搜集整理“七葉皂苷鈉天然植物藥的原研歷程”)

　　七葉皂苷鈉要想走出實驗室造福廣大百姓，需要進(jìn)行規(guī)�；a(chǎn)，完成從實驗室到工廠的跨越。

　　為實現(xiàn)“早日投產(chǎn)”的目標(biāo)，1985年，武漢市藥學(xué)研究所將娑羅子皂苷鈉技術(shù)研發(fā)成果轉(zhuǎn)讓給當(dāng)時的合作單位，中國人民解放軍空軍雷達(dá)學(xué)院的下屬企業(yè)——武漢愛民制藥廠。

　　萬事俱備，只欠東風(fēng)。同年7月份，武漢愛民制藥廠終于得到武漢市衛(wèi)生局的正式批復(fù)，同意按照廠報質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)β—七葉皂甙鈉及注射用β—七葉皂甙鈉 (5mg)(注：1999年，“β—七葉皂甙鈉”統(tǒng)一命名為“七葉皂苷鈉”)。七葉皂苷鈉終于首家上市、批量生產(chǎn)，比國內(nèi)最早的仿制廠家早了整整10年。

　　對娑羅子皂苷的藥理作用研究表明，其消炎抗?jié)B出的作用與進(jìn)口七葉皂苷完全相同;毒理實驗表明，它與進(jìn)口藥品具有相同的安全性;臨床試驗也獲得與國外臨床相似的結(jié)果。但是，娑羅子皂苷鈉的價格卻只有國外同類進(jìn)口藥的十分之一。它的問世，為天然植物藥研發(fā)及造福廣大患者做出卓越貢獻(xiàn)。

　　1987年，李信炯的科研成果獲湖北省科技進(jìn)步獎，填補(bǔ)了國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域空白。

　　“李教授為七葉皂苷鈉傾注了畢生的心血，七葉皂苷鈉就像是他自己的孩子。”武漢愛民制藥股份有限公司董事長劉享平博士感慨地說。

　　90年代初，李信炯從武漢藥研所退休后，被返聘到武漢愛民擔(dān)任首席藥學(xué)家，繼續(xù)開展七葉皂苷鈉一系列的研究。如今已85歲高齡的他，和年輕人一樣，堅持工作在研發(fā)一線。

　　俗話說，好刀靠磨，好玉靠琢。為充分挖掘七葉皂苷鈉的藥用價值，武漢愛民從未停止對這種藥物的研究和完善。70年代，德國人將七葉皂苷制成水針，但是水針不穩(wěn)定，80年代武漢愛民把它做了注射用的凍干粉針劑，這中間靠的就是自主創(chuàng)新。

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　　除在研發(fā)前期投入大量資金外，藥品上市后，武漢愛民累計投入上億元進(jìn)行技術(shù)改造，新技術(shù)不僅降低了藥品中有害物質(zhì)的含量，還在滿足國家標(biāo)準(zhǔn)的前提下優(yōu)化了七葉皂苷的成分配比，得到了高純度、高質(zhì)量的組合物，極大提高了該藥物的臨床療效。

　　春種一粒粟，秋收萬顆子。2014年，武漢愛民不負(fù)眾望成為國家“重大新藥創(chuàng)新”科技重大專項——中藥注射劑大品種七葉皂苷凍干粉針技術(shù)改造及其全程質(zhì)量控制體系的建立課題的承擔(dān)單位。

　　武漢愛民是七葉皂苷鈉標(biāo)準(zhǔn)的最早制定者和國家標(biāo)準(zhǔn)的起草者，但由于1985年我國第一部專利法明確規(guī)定不保護(hù)藥品專利，(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)搜集整理“七葉皂苷鈉天然植物藥的原研歷程”)因而導(dǎo)致七葉皂苷鈉在當(dāng)時無法獲得專利保護(hù)。“個別企業(yè)明明是在愛民上市10年后按武漢愛民報備的標(biāo)準(zhǔn)仿制的，卻弄虛作假，冒充原研藥和專利藥抬高其價格，進(jìn)行欺詐投標(biāo)，坑騙患者獲取非法利益。”李信炯教授無奈地說。

　　隨著我國知識產(chǎn)權(quán)制度不斷完善，武漢愛民制藥有限公司將七葉皂苷鈉及其制備技術(shù)申請專利保護(hù)。2007年至2008年間，武漢愛民申請并成功獲得七葉皂苷鈉的一系列專利證書，用法律維護(hù)自己的原研專利權(quán)益。

　　研發(fā)決定著一家企業(yè)能夠走多遠(yuǎn)。每年持續(xù)不斷的對研發(fā)的投入，使武漢愛民生產(chǎn)了一批也儲備了一批新產(chǎn)品。

　　李信炯介紹說，七葉皂苷鈉具有廣泛的抗炎、消腫脹、抗?jié)B出作用，這種藥物剛開始主要用于術(shù)后消腫、腦水腫、傷口愈合等。后在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)它有很廣泛的作用，其實是一個全科用藥。

　　近些年，武漢愛民將七葉皂苷鈉開發(fā)出一系列不同的劑型，有注射用的粉針劑，外用的擦劑，還有口服的膠囊。“下一步將其做成復(fù)方藥物能起到更好的療效。”李信炯教授說，復(fù)方藥能降低藥物毒性和副作用，療效大大提升。

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　　未來：探索中藥的現(xiàn)代化“智造”之路

　　2015年9月份，在一次制藥行業(yè)的論壇上，武漢愛民總工程師柳駿的一個報告引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注。

　　以“中國工業(yè)轉(zhuǎn)型升級的突破口——智能制造”為題，(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)搜集整理“七葉皂苷鈉天然植物藥的原研歷程”)柳駿提出智能制造在制藥工業(yè)的實現(xiàn)路徑，即從GMP體系的“人、機(jī)、料、法、測、環(huán)”入手，從原料起點(diǎn)，到末端倉儲，都以高端智能裝備為基礎(chǔ)，利用信息化、大數(shù)據(jù)、云處理等先進(jìn)技術(shù)，與藥品生產(chǎn)工藝要求高度集成，實現(xiàn)智能化生產(chǎn)。

　　柳駿這套思路的實際案例，就來自武漢愛民新建的高度集成化、信息化、智能化的無菌凍干粉針劑車間。“從制藥工業(yè)需求來說，它是最應(yīng)該實現(xiàn)互聯(lián)網(wǎng)+，實現(xiàn)智能制造的。”柳駿說。

　　業(yè)內(nèi)人士都清楚，人是制藥系統(tǒng)中最大的污染源，這就需要盡量減少或取代人工干預(yù)，來最大限度的保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。而要實現(xiàn)這個目標(biāo)，唯一的路徑就是實現(xiàn)自動化、智能化、信息化。

　　順勢而為、乘勢而上，制藥業(yè)的騰飛需要插上信息化翅膀。2012年10月份，武漢愛民邀請武漢醫(yī)藥設(shè)計院，規(guī)劃設(shè)計從配料、灌裝、凍干、軋蓋、包裝的全條無菌凍干粉針劑生產(chǎn)線，成為湖北省制藥企業(yè)中第一家部署全流程生產(chǎn)監(jiān)控體系的企業(yè)。

　　柳駿介紹說，通過在生產(chǎn)線上加入定制化的傳感器，可以把生產(chǎn)過程檢測、設(shè)備的運(yùn)行狀況、工藝參數(shù)全部收集起來，這樣就構(gòu)筑起一個無處不在、無時不有的實時監(jiān)測系統(tǒng)，從而有效保障藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管控。

　　在藥監(jiān)部門和藥學(xué)家們看來，藥品質(zhì)量的監(jiān)管要從化學(xué)元素的等同性轉(zhuǎn)向批次工藝的一致性。也就是說，決定藥品質(zhì)量的不僅僅是藥品最終的化學(xué)成分，更重要的是生產(chǎn)過程中的工藝質(zhì)量。

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　　無獨(dú)有偶，國外已經(jīng)開始制定針對藥品全程的質(zhì)量評價體系。美國食品和藥物管理局(FDA)頒布的關(guān)于質(zhì)量量度的方案，(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)搜集整理“七葉皂苷鈉天然植物藥的原研歷程”)就是為藥品質(zhì)量建立這種全程的評價標(biāo)準(zhǔn)。目前，我國也正在部分制藥企業(yè)中試點(diǎn)部署質(zhì)量量度體系。

　　從傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝向數(shù)字化、智能化轉(zhuǎn)變，從注重產(chǎn)量向注重質(zhì)量效益轉(zhuǎn)變，武漢愛民有效促進(jìn)了制藥工業(yè)的技術(shù)升級改造，推動制藥工業(yè)向數(shù)字化精準(zhǔn)制造邁進(jìn)。

　　近年來，中醫(yī)藥逐漸被國際認(rèn)可，尤其是隨著我國科學(xué)家屠呦呦因成功研制出中藥青蒿素獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，更使中藥在西方醫(yī)學(xué)界產(chǎn)生重大影響，使中藥走向世界成為可能。

　　中醫(yī)藥具有獨(dú)特的療效和價值，青蒿素、七葉皂苷鈉的相繼問世，讓我們領(lǐng)略到了中藥的巨大魅力，看到了中藥現(xiàn)代化的美好前景!

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