2017年執(zhí)業(yè)藥師考試臨床藥物治療學(xué)要點(diǎn)精講之抗微生物藥抑制蛋白質(zhì)合成

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　　抗微生物藥抑制蛋白質(zhì)合成

　　細(xì)菌蛋白質(zhì)合成包括：起始、肽鏈延長(zhǎng)和終止3個(gè)階段，在胞漿內(nèi)通過(guò)核糖體循環(huán)完成，抑制蛋白質(zhì)合成的藥物，分別作用于蛋白質(zhì)合成的不同階段，發(fā)揮抗菌作用。

　　1.起始階段：氨基糖苷類阻止30s亞基和70s始動(dòng)復(fù)合物的形成;

　　2.肽鏈延長(zhǎng)階段：四環(huán)素類與30s亞基結(jié)合，阻止氨基酰tRNA與其A位結(jié)合，肽鏈形成受阻而抑菌;氯霉素、克林霉素抑制肽?；D(zhuǎn)移酶;大環(huán)內(nèi)酯類抑制移位酶，從而阻止肽鏈的延長(zhǎng);

　　3.終止階段：氨基糖苷類阻止了終止因子與A位結(jié)合，使肽鏈不能從核糖體釋放出來(lái)，使核糖體循環(huán)受阻，而發(fā)揮殺菌作用。

　　抗微生物藥抑制蛋白質(zhì)合成的延伸閱讀：抗微生物藥的主要作用機(jī)制

　　抗微生物藥物主要是通過(guò)干擾病原菌的生化代謝過(guò)程，影響其結(jié)構(gòu)與功能而產(chǎn)生抗微生物作用(圖5—2)。

　　一、抑制細(xì)胞壁合成

　　與哺乳動(dòng)物不同，細(xì)菌的外層有堅(jiān)韌而厚的細(xì)胞壁，維持細(xì)菌的正常形態(tài)和正常功能，抵抗菌體內(nèi)強(qiáng)大的滲透壓。革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的細(xì)胞壁厚而堅(jiān)韌，主成分為肽聚糖(peptidoglycan，黏肽)，其含量占細(xì)胞干重的50%～80%，黏肽層數(shù)可達(dá)50層，胞內(nèi)滲透壓約為20～25個(gè)大氣壓。而革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁較薄，肽聚糖僅占1%一l0%，菌體內(nèi)滲透壓低。敏感細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成受抑制后，細(xì)胞壁缺損，菌體內(nèi)部高滲，水分不斷進(jìn)入，引起菌體膨脹、破裂而死亡。

　　青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素、環(huán)絲氨酸，萬(wàn)古霉素、桿菌肽等，通過(guò)抑制細(xì)胞壁合成的不同環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗菌作用。

　　青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding protein，PBPs)是廣泛存在于細(xì)菌細(xì)胞膜上的一種膜蛋白，可催化轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，使末端D～丙氨酸脫落，并與鄰近多肽形成網(wǎng)狀交叉連接。β-內(nèi)酰胺類可以和PBPs在活性位點(diǎn)上通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合，使其失去轉(zhuǎn)肽作用，阻礙肽聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，使細(xì)菌細(xì)胞腫脹變形、破裂而死亡，故PBPs為β一內(nèi)酰胺類的主要作用靶位。各種細(xì)菌的細(xì)胞膜的PBPs數(shù)目及分子量不同，因而對(duì)β一內(nèi)酰胺類的敏感性不同。PBPs結(jié)構(gòu)與數(shù)量的改變也是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生耐藥的一個(gè)重要機(jī)制。

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　　二、影響細(xì)胞膜功能

　　通過(guò)抑制細(xì)胞膜功能發(fā)揮抗菌作用的抗生素，主要包括兩性霉素B、多黏菌素和制霉菌素等。胞漿膜位于細(xì)菌細(xì)胞壁的內(nèi)側(cè)，為一類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的半透膜，具有物質(zhì)交換、滲透屏障及合成黏肽的功能。多黏菌素陽(yáng)離子極性基團(tuán)能與菌體胞漿膜的磷脂結(jié)合;制霉菌素和兩性霉素B等能與真菌胞漿膜上的麥角固醇類物質(zhì)結(jié)合;咪唑類抗真菌藥可以抑制真菌的細(xì)胞色素P450依賴的14α-去甲基酶，使14α-甲基固醇堆積，麥角固醇合成受阻。這些均可以使胞漿膜通透性增加，導(dǎo)致菌體的氨基酸、蛋白質(zhì)及離子等物質(zhì)外漏而發(fā)揮抑制或殺滅真菌的作用。

　　三、抑制蛋白質(zhì)合成

　　細(xì)菌蛋白質(zhì)合成包括：起始、肽鏈延長(zhǎng)和終止3個(gè)階段，在胞漿內(nèi)通過(guò)核糖體循環(huán)完成，抑制蛋白質(zhì)合成的藥物，分別作用于蛋白質(zhì)合成的不同階段，發(fā)揮抗菌作用。

　　1.起始階段氨基糖苷類阻止30s亞基和70s始動(dòng)復(fù)合物的形成。

　　2.肽鏈延長(zhǎng)階段 四環(huán)素類與30s亞基結(jié)合，阻止氨基酰tRNA與其A位結(jié)合，肽鏈形成受阻而抑菌;氯霉素、克林霉素抑制肽?；D(zhuǎn)移酶;大環(huán)內(nèi)酯類抑制移位酶，從而阻止肽鏈的延長(zhǎng)。

　　3.終止階段氨基糖苷類阻止了終止因子與A位結(jié)合，使肽鏈不能從核糖體釋放出來(lái)，使核糖體循環(huán)受阻，而發(fā)揮殺菌作用。

　　四、干擾核酸代謝

　　抑制核酸合成的藥物主要有喹諾酮類、乙胺嘧啶和利福平、磺胺類及其增效劑等。喹諾酮類藥物是有效的核酸合成抑制劑，其抑制DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，抑制敏感細(xì)菌的DNA復(fù)制，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡;磺胺類藥物為對(duì)氨基苯甲酸(PABA)的類似物，可與其競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合酶，阻礙二氫葉酸的合成;甲氧芐啶捫制細(xì)菌的二氫葉酸還原酶(較對(duì)哺乳動(dòng)物的二氫蝶酸合酶強(qiáng)5000倍)，阻止四氫葉酸的合成。兩者合用，依次抑制二氫蝶酸合酶和二氫葉酸還原酶，起到雙重阻斷，抗菌作用增強(qiáng)。利福平能抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶，阻礙mRNA的合成。核酸類似物如齊多夫定、阿昔洛韋、阿糖胞苷等抑制病毒DNA合成的必需酶，終止病毒核酸復(fù)制。

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