兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童血友?。?/h1>

更新時(shí)間：2019-09-30 11:05:13 來源：醫(yī)政醫(yī)管局 瀏覽263收藏52

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摘要 為了進(jìn)一步提高診療規(guī)范化水平，國家兒童醫(yī)學(xué)中心組織專家對兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)10個(gè)病種診療規(guī)范進(jìn)行了制修訂，下面是小編為大家整理的相關(guān)內(nèi)容。

一、概述

血友病(Hemophilia)是一組遺傳性出血性疾病，呈X染色體連鎖隱性遺傳。臨床上主要分為血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏癥)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏癥)兩型。臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)、肌肉、內(nèi)臟和深部組織自發(fā)性或輕微外傷后出血難止，常在兒童期起病，反復(fù)關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致患兒逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動障礙而殘疾。男性人群中，血友病A的發(fā)病率約為1/5000，血友病B的發(fā)病率約為1/25000。

所有血友病患者中，血友病A占80%～85%，血友病B占15%～20%。女性血友病患者極其罕見。由于經(jīng)濟(jì)等各方面原因，血友病的患病率在不同國家甚至同一國家的不同時(shí)期都存在很大的差異。我國1986～1989年期間在全國24個(gè)省的37個(gè)地區(qū)進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果顯示，我國血友病的患病率為2.73/10萬人口。因此，對血友病的早期識別和診斷，以及積極、合理的治療十分重要。確診血友病的患兒，通過合理的、正確的預(yù)防治療，可以避免出血以及出血造成的骨關(guān)節(jié)病及殘疾等并發(fā)癥，能夠保護(hù)兒童身心的健康成長。

二、適用范圍

經(jīng)臨床癥狀、家族遺傳病史、實(shí)驗(yàn)室檢測等檢查確診的兒童血友病。不包括獲得性血友病。

三、診斷

(一)臨床表現(xiàn)

血友病患兒可以發(fā)生任何部位的出血，但多數(shù)出血集中在關(guān)節(jié)、肌肉;其他部位也可有皮膚、黏膜出血，如瘀斑、鼻衄、口腔出血、消化道出血、泌尿道出血等;嚴(yán)重危及生命的出血，如內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血等。重型患兒出血表現(xiàn)明顯，且常在沒有明顯外傷誘因時(shí)自發(fā)性出血、而輕型患兒僅表現(xiàn)為外傷或手術(shù)后的出血傾向。

由于凝血因子Ⅷ和Ⅸ在內(nèi)源性凝血途徑中具有重要的作用，血友病患兒的出血常呈現(xiàn)血液緩慢滲出表現(xiàn)，其出血損傷程度與出血量相關(guān)，而出血量又與出血持續(xù)時(shí)間相關(guān)，因此，早期判斷和及時(shí)止血處理非常重要。如發(fā)現(xiàn)患兒有異常的瘀斑增多、粘膜出血、手術(shù)或外傷后的過度出血、延遲出血、不尋常的血腫、無確定病因的關(guān)節(jié)腫痛等，即要考慮出血性疾病的可能，尤其是血友病?？梢苫颊咝枳穯柤易迨?，進(jìn)行有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查予以確診。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.篩選試驗(yàn)：疑為出血性疾病的患兒需做以下篩選試驗(yàn)。包括：血常規(guī)和血涂片(血小板計(jì)數(shù)和形態(tài))，首先排除血小板異常導(dǎo)致的出血;凝血譜[凝血酶原時(shí)間(PT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(APPT)、凝血酶時(shí)間(TT)和/或維蛋白原檢測]。單純APTT延長的患兒需進(jìn)一步檢測凝血因子FⅧ、FⅨ、FXI、FXII活性和vWF:Ag及狼瘡抗凝物。血友病患兒僅有APPT延長，但部分輕型血友病患兒APTT可在正常范圍，如若高度懷疑為血友病，也需進(jìn)行確診試驗(yàn)。

2.確診試驗(yàn)

(1)血友病確診需進(jìn)一步檢測FⅧ、FⅨ活性及vWF:Ag抗原，需排除血管性血友病(vWD)和獲得性血友病。

(2)分類與分型分類：凝血因子FⅧ缺乏為血友病A;凝血因子FIX缺乏為血友病B。分型：根據(jù)FⅧ或FⅨ的活性水平，可將血友病A和血友病B分為輕型、中型、重型三型(見附表1)。因子活性<1%為重型;活性1%～5%為中型;活性>5%～40%為輕型。

理論上，輕、中、重型血友病患者分布大致各占1/3，而我國統(tǒng)計(jì)中以重型患兒居多，考慮其原因與部分輕型患兒未得到診斷有關(guān)。

3.基因診斷：基因診斷檢測到相應(yīng)FⅧ基因(血友病A)或FⅨ基因(血友病B)突變有助于確診血友病，同時(shí)也有助于進(jìn)行致病基因攜帶者的診斷。

(三)鑒別診斷

1.獲得性血友?。悍茄巡』純阂?yàn)楫a(chǎn)生抗FⅧ或FⅨ自身特異性抗體，中和了相應(yīng)凝血因子的活性導(dǎo)致凝血功能障礙，臨床表現(xiàn)類似血友病，但極少有關(guān)節(jié)出血表現(xiàn)。此類患兒往往為年長兒，男女均可發(fā)病，既往沒有出血病史及族史，常存在某些誘發(fā)因素如惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染、大手術(shù)等，導(dǎo)致免疫功能紊亂。

實(shí)驗(yàn)室檢查凝血結(jié)果與血友病相似：APTT延長、FⅧ:C或FⅨ:C減低，但其延長的APTT不能被1:1正常血漿所糾正，通過凝血因子抑制物定量方法可以檢測抑制物滴度。

2.血管性血友病(vonWillebranddisease,vWD)：vWD是發(fā)病率最高的遺傳性出血性疾病(發(fā)病率0.5%～1.5%)，但有出血表現(xiàn)者僅占1%。遺傳模式是常染色體顯性或隱性遺傳;出血模式與血友病不同，以皮膚黏膜出血為主。確診及分型需檢測vonWillebrand因子(vWF)抗原及活性(瑞斯托霉素輔因子活性，vWFR:Co)、膠原結(jié)合實(shí)驗(yàn)、FⅧ結(jié)合實(shí)驗(yàn)、血小板黏附和聚集試驗(yàn)、vWF蛋白電泳等?；蛟\斷也是診斷手段之一。

3.生理性凝血因子缺乏：生后0～6月齡的新生兒和幼兒，尤其是早產(chǎn)兒，F(xiàn)Ⅸ會有一定程度減低，一般為正常水平的20%～30%，但隨月齡在6月齡后逐漸升至正常，需注意鑒別。

4.繼發(fā)性凝血因子缺乏：常見的導(dǎo)致凝血因子水平下降原因?yàn)楦喂δ墚惓?、維生素K缺乏和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等，但發(fā)生如上情況時(shí)會發(fā)生多種凝血因子缺乏，需鑒別。

(四)凝血因子抑制物的檢測

血友病患兒由于在控制和預(yù)防出血時(shí)會使用到凝血因子，無論預(yù)防還是按需治療，只要應(yīng)用凝血因子替代治療都有產(chǎn)生凝血因子相關(guān)抑制物的可能性，重型血友病A將有25～30%出現(xiàn)，出現(xiàn)時(shí)間往往是應(yīng)用凝血因子的前20～50個(gè)暴露日(Exposureday,ED)，因此兒童血友病也是發(fā)生抑制物的最常見人群。抑制物的出現(xiàn)導(dǎo)致凝血因子治療失效，因此需要及時(shí)準(zhǔn)確診斷，并采用相應(yīng)的治療。

1.檢測時(shí)機(jī)：血友病患兒應(yīng)該在開始接受凝血因子治療后1～20ED，每5ED檢測1次;21～50ED，每10ED檢測1次;此后每年至少檢測2次，直至150ED。若出現(xiàn)治療效果不如既往，首先應(yīng)該考慮患者產(chǎn)生抑制物的可能，應(yīng)進(jìn)行凝血因子抑制物測定。此外，患兒接受手術(shù)前必須檢測抑制物或進(jìn)行APTT糾正試驗(yàn)。

2.抑制物篩查實(shí)驗(yàn)：采用APTT糾正試驗(yàn)，即正常血漿和患者血漿按1:1混合，即刻及37℃孵育2h后分別測定APTT值，并與正常人和患者本身的APTT進(jìn)行比較，若不能糾正應(yīng)考慮可能存在抑制物。

3.抑制物的滴度(以FⅧ為例)：確診抑制物必須測定抑制物滴度。將病人血漿56℃孵育30分鐘，離心取上清，不同稀釋度的患者血漿與正常血漿等量混合，37℃孵育2h，測定殘余FⅧ活性。能使正常血漿FⅧ:C減少50%時(shí)，則定義為FⅧ抑制物的含量為1個(gè)Bethesda單位(BU)，此時(shí)患者血漿稀釋度的倒數(shù)即為抑制物滴度，以“BU/ml血漿”表示。滴度≥0.6BU/ml為抑制物陽性。抑制物滴度>5BU/ml為高滴度抑制物;抑制物滴度≤5BU/ml為低滴度抑制物。

四、治療

(一)急性出血時(shí)的治療(按需治療)凝血因子替代治療仍然是目前血友病最有效的急性出血的止血措施。原則是早期、足量、足療程。替代治療劑量和療程應(yīng)考慮出血部位和出血嚴(yán)重程度。

1.血友病A的替代治療：首選基因重組FⅧ制劑或者病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無條件者可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿，但有輸血傳播病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，兒童血友病應(yīng)盡量避免使用。輸注1IU/kg體重的FⅧ制劑，可使體內(nèi)FⅧ:C提高2%，F(xiàn)Ⅷ在體內(nèi)的半衰期為8～12h，因此，要使體內(nèi)FⅧ保持在一定水平，需每8～12h輸注1次。

2.血友病B的替代治療：首選基因重組FⅨ制劑或者病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物(PCC)，無條件者可選用新鮮冰凍血漿等。輸注1IU/kg體重的FⅨ制劑，可使體內(nèi)FⅨ:C提高1%，F(xiàn)Ⅸ在體內(nèi)的半衰期為18～24h，因此，要使體內(nèi)FⅨ保持在一定水平，需每24h輸注1次。嚴(yán)重出血或手術(shù)時(shí)，可每12h輸注1次。欲達(dá)到因子水平和療程，國內(nèi)多使用下列治療水平(見附表2)。

(1)FⅧ首次需要量=(需要達(dá)到的FⅧ濃度−病人基礎(chǔ)FⅧ濃度)×體重(kg)×0.5;首劑用藥后，依情可每8～12小時(shí)輸注首劑的一半劑量至完全止血。

(2)FⅨ首次需要量=(需要達(dá)到的FⅨ濃度−病人基礎(chǔ)FⅨ濃度)×體重(kg);首劑用藥后，依情可每12～24小時(shí)輸注首劑的一半劑量至完全止血。

(3)個(gè)體的回收率和半衰期差異較大，有條件的單位，建議檢測患者的相應(yīng)回收率和半衰期，并指導(dǎo)治療。

(二)輔助治療

1.PRICE原則：制動(Prohibition)、休息(Rest)、冷敷(Ice)、壓迫(Compression)、抬高(Elevation)。PRICE原則是肌肉和關(guān)節(jié)出血時(shí)在輸注凝血因子以提高因子水平基礎(chǔ)上的很重要處理措施。及時(shí)使用夾板、模具、拐杖或輪椅制動可使出血的肌肉和關(guān)節(jié)處于休息體位，使用冰塊或冷物濕敷可有效減輕炎性反應(yīng)。建議冰敷每4～6h使用1次，每次5～10min左右(每次不超過5～10min，見WFH有關(guān)資料)，直至腫脹和疼痛減輕。

2.去氨基-8-D-精氨酸加壓素(DDAVP):輕型血友病A患者出血時(shí)可選DDAVP，重型患兒無效。適用于>2歲的患兒，應(yīng)用時(shí)需要限水，并提前進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。推薦的劑量為0.3～0.4μg/kg，50ml生理鹽水稀釋后緩慢靜脈滴注(至少30min)，每12h1次，可用1～3d。使用后凝血因子濃度升高>30%或較前上升>3倍為有效。預(yù)試驗(yàn)有效患兒也可使用專供血友病患者使用的DDAVP鼻噴劑來控制輕微出血。

3.抗纖維蛋白溶解藥物。臨床上常用的抗纖溶藥物有氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸、止血芳酸等。此類藥物對口腔、舌、扁桃體、咽喉部出血及拔牙引起的出血有效，但對關(guān)節(jié)腔、深部肌肉和內(nèi)臟出血療效較差，泌尿系統(tǒng)出血時(shí)嚴(yán)禁使用。

避免與凝血酶原復(fù)合物合用。使用劑量：6-氨基己酸50～100mg/(kg·次)，每8～12h1次;氨甲環(huán)酸10mg/(kg·次)，靜脈注射或25mg/(kg·次)，口服;氨甲苯酸2～6mg/kg，每8h1次。也可漱口使用，尤其在拔牙和口腔出血時(shí)，5%的氨甲環(huán)酸溶液10ml含漱2min，每日4次，連用7d。

4.止痛藥：根據(jù)病情，選用對乙酰氨基酚和弱或強(qiáng)阿片類藥物，或應(yīng)用COX-2類解熱鎮(zhèn)痛藥。禁用阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥。

(三)預(yù)防治療。

預(yù)防治療是指在血友病患者出血發(fā)生前有規(guī)律地替代治療，保證血漿中凝血因子長期維持在一定水平，從而減少出血、降低致殘率、改善患兒的生活質(zhì)量。對兒童患者應(yīng)設(shè)定年關(guān)節(jié)出血次數(shù)(AnnualJointBleedingRate,AJBR)小于3次的目標(biāo)，以盡量避免關(guān)節(jié)損傷的發(fā)生以及由于關(guān)節(jié)出血造成不可逆性關(guān)節(jié)殘疾，所以預(yù)防治療是兒童血友病治療的首選治療方法。

世界血友病聯(lián)盟和世界衛(wèi)生組織已將預(yù)防治療確定為重型血友病患兒預(yù)防出血和關(guān)節(jié)損傷、從而達(dá)到保留正常肌肉骨骼功能之最終治療目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

1.分級

根據(jù)預(yù)防治療開始的時(shí)機(jī)分為初級、次級和三級預(yù)防治療。

(1)初級預(yù)防：嬰幼兒在確診后、第2次關(guān)節(jié)出血前，且患兒年齡<3歲，無明確證據(jù)[查體和(或)影像學(xué)檢查]證實(shí)存在關(guān)節(jié)病變的情況下，即應(yīng)開始實(shí)施預(yù)防治療。

(2)次級預(yù)防：在兩次或兩次以上關(guān)節(jié)出血后，體格檢查和影像學(xué)檢查尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變之前，即開始預(yù)防治療。

(3)三級預(yù)防：體格檢查和影像學(xué)檢查證實(shí)已有關(guān)節(jié)病變，開始預(yù)防治療。

注：重型患兒、有過關(guān)節(jié)出血和關(guān)節(jié)病變的患兒應(yīng)該根據(jù)病情及早開始預(yù)防治療，已盡可能達(dá)到年關(guān)節(jié)出血次數(shù)(AJBR)或年出血次數(shù)(ABR)小于3次的目標(biāo)。

2.預(yù)防治療的方式

(1)臨時(shí)預(yù)防(單劑預(yù)防)法：在預(yù)計(jì)可能誘發(fā)出血事件前，單一劑量保護(hù)性注射凝血因子制品。臨時(shí)預(yù)防治療的目的是應(yīng)對血友病患兒活動增加或暫時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)，如體育課、外出旅行、參加夏令營等。

(2)短期預(yù)防法：在一段時(shí)期內(nèi)(1～3個(gè)月)，定期注射凝血因子，以阻止“靶關(guān)節(jié)”反復(fù)出血的惡性循環(huán)或嚴(yán)重出血事件，防止損傷加重或延緩并發(fā)癥的發(fā)生。短期預(yù)防療的目的是為了使較嚴(yán)重的病變組織得到恢復(fù)，如較嚴(yán)重的關(guān)節(jié)、肌肉出血、顱內(nèi)出血、消化道出血后進(jìn)行為期3～6個(gè)月的預(yù)防治療。

(3)長期預(yù)防(持續(xù)預(yù)防)法：長期定期使用凝血因子制品，盡可能減少出血，以保證患兒維持接近正常年齡兒童的健康生活和成長。每年使用凝血因子的時(shí)間需要大于45周。

3.預(yù)防治療方案

(1)標(biāo)準(zhǔn)劑量方案：每次凝血因子制品25～40IU/kg，血友病A患兒每周給藥3次或隔日1次，血友病B患者每周2次，理論上保持凝血因子谷濃度在>1%水平。

(2)中劑量方案：每次15～30IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。

(3)小劑量方案：血友病A患者每次10IU/kg，每周給藥2次或每3天1次，血友病B患者每次20IU/kg，每周1次。

(4)其他方案尚有劑量遞增方案和應(yīng)用藥物代謝動力學(xué)治療調(diào)整的預(yù)防治療方案。其目的都是根據(jù)患兒的自身情況開展個(gè)體化預(yù)防治療，以獲得最優(yōu)成本效益。注：綜合大量臨床文獻(xiàn)，對重型血友病A患兒而言，20IU/kg，每周給藥2～3次可能是達(dá)到年關(guān)節(jié)出血率小于3這一目標(biāo)的較適當(dāng)?shù)膭┝恐委煼桨浮?/p>

最佳預(yù)防治療方案還有待確定，我們應(yīng)根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型、藥代動力學(xué)特點(diǎn)以及凝血因子制劑的供應(yīng)情況來盡可能制定個(gè)體化方案。針對較年幼兒童的一種策略是先開始進(jìn)行每周1次的預(yù)防治療，再根據(jù)出血和靜脈通路情況逐步增加頻次和(或)劑量。

4.在開展預(yù)防治療時(shí)需要考慮的因素

(1)根據(jù)藥物代謝動力學(xué)(Pharmacokinetic，PK)指導(dǎo)預(yù)防治療：即使同種類的凝血因子產(chǎn)品在不同個(gè)體、不同年齡的血友病患兒體內(nèi)代謝過程不同，造成了其藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，如半衰期、藥物峰濃度、回收率的不同。通過藥代動力學(xué)分析，可以獲得定量的半衰期、體內(nèi)回收率，峰谷值用以制定個(gè)人的預(yù)防治療劑量、給藥間隔從而最大程度降低出血和相應(yīng)的關(guān)節(jié)損傷。

(2)部分患兒的出血與關(guān)節(jié)損傷并非成正比，因此在臨床制定預(yù)防治療方案時(shí)還需要定期進(jìn)行關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能的評估，以便盡早發(fā)現(xiàn)微小的關(guān)節(jié)病變，及時(shí)調(diào)整預(yù)防治療方案。

(3)其他因素：患兒的靜脈通路、關(guān)節(jié)對出血后的炎癥反應(yīng)程度、已經(jīng)存在的關(guān)節(jié)病變個(gè)數(shù)/程度、患兒的日常生活活動喜好和情況、接受治療的便利性，甚至家長對治療的期望和訴求都是影響預(yù)防治療開展的因素。

(四)血友病抑制物治療

血友病抑制物是血友病患兒體內(nèi)產(chǎn)生的同種中和抗體，重型血友病A和B抑制物發(fā)生率分別為20%～30%和1%～5%，而且5%～10%的中型或輕型血友病A患者也會產(chǎn)生抑制物。某些基因突變類型(大片段缺失、無義突變或內(nèi)含子1，22倒位)、抑制物陽性家族史、手術(shù)及嚴(yán)重出血時(shí)的大劑量因子輸注、顱內(nèi)出血等是抑制物產(chǎn)生的高危因素。合并持續(xù)性抑制物則是血友病的嚴(yán)重并發(fā)癥，將導(dǎo)致血友病患兒出血癥狀更難控制、致命性出血風(fēng)險(xiǎn)增高，進(jìn)一步降低生活質(zhì)量。

1.并發(fā)抑制物時(shí)的治療

急性出血時(shí)的治療：應(yīng)盡快進(jìn)行止血治療(<2h)。低滴度抑制物的出血患者，可以大劑量FⅧ/FⅨ，按照1BU/ml可以中和20U/kg外源性FⅧ計(jì)算中和體內(nèi)抗體所需的FⅧ劑量并額外增加一定劑量的FⅧ以達(dá)到止血效果。根據(jù)止血效果，增加給藥劑量或縮短給藥間期，或更換為旁路治療。

對于低滴度高反應(yīng)性抑制物患者，考慮到在用藥5～7d后可能出現(xiàn)免疫記憶應(yīng)答，可能需要換用旁路因子。

對于高滴度抑制物患者，需直接選用旁路途徑制劑：凝血酶原復(fù)合物(PCC)或rFⅦa。PCC推薦劑量：50～100U/(kg·次)，間隔8～12h，每天劑量不超過200U/kg。rFⅦa的推薦劑量：90μg/(kg·次)，靜脈推注，間隔2～3h，給藥1～3次;或270μg/kg，靜脈推注1次。輕型血友病A患者，可給予DDAVP止血治療。并發(fā)高滴度抑制物或?qū)Ⅸ產(chǎn)生過敏反應(yīng)的血友病B患者，給予旁路因子rFⅦa止血治療。

對并發(fā)顱內(nèi)出血等危及生命出血的抑制物患者，一旦急性出血穩(wěn)定，需要至少6個(gè)月的預(yù)防治療，可使用凝血酶原復(fù)合物(PCC)或rFⅦa。氨甲環(huán)酸對于累及口腔及鼻腔的黏膜出血具有良好效果，可與DDAVP或rFⅦa聯(lián)合應(yīng)用，但不與PCC聯(lián)合使用，以避免增加栓塞風(fēng)險(xiǎn)。特殊情況下(大手術(shù)前或旁路因子無法充分控制嚴(yán)重出血時(shí))可應(yīng)用血漿置換術(shù)快速降低抑制物滴度。

2.抑制物的清除治療

免疫耐受誘導(dǎo)治療(ITI)是目前公認(rèn)的唯一的清除抑制物的方法。針對血友病A抑制物的ITI治療的成功率為57%～91%，但血友病B抑制物的ITI成功率僅為25%，且有過敏反應(yīng)及不可逆性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，因此血友病B抑制物的ITI治療應(yīng)慎重。以下部分重點(diǎn)描述血友病A的ITI治療。

(1)影響ITI療效的良性因素包括：抑制物既往峰值及治療期間峰值<200BU/ml;ITI前的抑制物滴度<10BU/ml;年齡<8歲;診斷抑制物至開始ITI的間隔<5年和ITI治療期間中斷不超過2周等。

(2)ITI適應(yīng)證：既往抑制物峰值<200BU/ml，具有其他良性因素的重型血友病A合并抑制物持續(xù)>5BU/ml(至少重復(fù)1次驗(yàn)證)者。既往抑制物峰值>200BU/ml，具有其他不良因素的重型血友病A并發(fā)抑制物持續(xù)>5BU/ml(至少重復(fù)1次驗(yàn)證)者，可考慮應(yīng)用高劑量、含vW因子成分的因子制劑進(jìn)行ITI治療。抑制物持續(xù)>5BU/ml(至少重復(fù)1次驗(yàn)證)，若頻繁出血或?qū)ε月芬蜃又委煼磻?yīng)不佳的重型血友病A患兒。

(3)開始ITI的時(shí)機(jī)：應(yīng)盡早開始ITI治療;尤其是有過嚴(yán)重或危及生命的出血需要考慮應(yīng)用旁路因子預(yù)防治療時(shí)，盡早ITI治療將有利于降低嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。

(4)凝血因子制劑的選擇：尚無充分證據(jù)證明某種因子制劑優(yōu)于其他因子制劑;當(dāng)使用重組因子進(jìn)行ITI治療不成功時(shí)，可考慮改用富含vW因子的血源性FⅧ濃縮制劑;是否聯(lián)合使用免疫抑制劑尚無定論。

(5)ITI劑量選擇：作為一種經(jīng)驗(yàn)性治療，目前國際上有以下治療劑量：①高劑量：200IU/(kg·d);②中劑量：100IU/(kg·d);③低劑量：25～50IU/kg，隔日1次或每周3次。高劑量組較低劑量組快速達(dá)到免疫耐受且治療期間出血癥狀明顯減少，但高劑量組與低劑量組的誘導(dǎo)耐受成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(6)ITI治療結(jié)果評估：①完全耐受：抑制物持續(xù)陰性(<0.6BU/mL)，且FⅧ回收率>66%，F(xiàn)Ⅷ半衰期>6h。②部分耐受：ITI治療33個(gè)月，抑制物檢測陰性，但因子回收率持續(xù)低于66%或半衰期持續(xù)低于6h，患者對因子替代產(chǎn)生臨床治療反應(yīng)，抑制物滴度不再升高。

(7)終止ITI的時(shí)機(jī)：達(dá)到完全耐受者，轉(zhuǎn)入預(yù)防治療;達(dá)到部分耐受者，若能應(yīng)用FⅧ充分治療及阻止出血癥狀，可考慮停止ITI治療;ITI治療開始后的3個(gè)月若未能將抑制物滴度降低20%以上，或ITI治療33個(gè)月仍未能達(dá)到完全耐受或部分耐受者。ITI期間并發(fā)出血的治療見“急性出血時(shí)治療”。

(五)長效凝血因子、非凝血因子類制劑和基因治療血友病患兒接受凝血因子按需和預(yù)防治療雖然可以有效控制出血，但是仍然面臨反復(fù)靜脈穿刺不便利和抑制物產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。隨著醫(yī)療科技和藥物研發(fā)的進(jìn)步，新技術(shù)和新的治療手段不斷涌現(xiàn)。

目前國際上已經(jīng)有數(shù)種應(yīng)用聚乙二醇結(jié)合、人免疫球蛋白Fc片段結(jié)合的長效凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ，這些半衰期明顯延長和免疫原性明顯降低的長效凝血因子將成為未來應(yīng)用的主要產(chǎn)品。艾美賽珠單抗(Emicizumab,ACE910)是一種人源化的雙特異性單克隆抗體，能夠橋接FⅨa和FⅩ(模擬FⅧa的輔因子功能)，并把兩者結(jié)合在合適的空間位置和角度，使FⅨa激活FⅩ，重新恢復(fù)內(nèi)源性凝血通路。由于其與FⅧ無結(jié)構(gòu)同源性，不會產(chǎn)生FⅧ抗體，其作用也不受抑制物表達(dá)的影響,可用于有/無抑制物的血友病A患兒的預(yù)防治療，同時(shí)皮下注射、半衰期長，解決了兒童血友病接受預(yù)防治療時(shí)需要頻繁靜脈穿刺的不便利性。

具體應(yīng)用方法為：負(fù)荷劑量給藥期：第1到第4周每周3mg/kg體重皮下注射，每周1次;維持劑量給藥期：第5周開始，每周1.5mg/kg體重，每周1次，目前在國外也批準(zhǔn)3mg/kg體重，每2周1次以及6mg/kg體重，每4周1次維持給藥的方案。需要注意在應(yīng)用該藥期間如發(fā)生突破性出血，非伴有抑制物的血友病A患兒可以應(yīng)用濃縮FⅧ制劑治療，而伴有抑制物的血友病A患兒僅可以使用rFⅦa止血治療。

另外兩種尚處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的皮下注射非凝血因子類產(chǎn)品：一種是通過破壞mRNA模板阻止其編碼蛋白質(zhì)的合成的RNA干擾技術(shù)的Fitusiran，它通過每月1次皮下注射給藥，以降低抗凝血酶水平，從而增加凝血酶產(chǎn)生，重新達(dá)到出凝血平衡而起到對血友病A/B伴或不伴有抑制物的預(yù)防治療;另外一種產(chǎn)品則是組織因子途徑抑制物抗體(anti-TFPI)，其通過降低TFPI活性，起到增加凝血酶生成的作用，同樣可用于伴或不伴有抑制物血友病A/B患兒的預(yù)防治療。而帶來疾病治愈希望的基因治療主要集中在兩種技術(shù)的探索：基因添加技術(shù)，即引入功能性正常的基因拷貝，以

補(bǔ)償或補(bǔ)充突變基因，常見的轉(zhuǎn)運(yùn)載體包括腺相關(guān)病毒和慢病毒;基因編輯技術(shù)，即對缺陷基因本身直接進(jìn)行原位校正，常見的技術(shù)有鋅指核酸酶和CRISPR/CAS9。上述這些新藥、新技術(shù)值得期待，但也需要根據(jù)兒童血友病的個(gè)體情況謹(jǐn)慎選擇。

(六)血友病關(guān)節(jié)病變血友病關(guān)節(jié)病變是血友病患兒常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，關(guān)節(jié)受損和殘疾發(fā)生時(shí)間取決于關(guān)節(jié)出血的嚴(yán)重程度和治療方式。為保護(hù)關(guān)節(jié)和避免致殘，需要立即開始有效的三級預(yù)防治療和多學(xué)科治療。患兒應(yīng)當(dāng)在保證一定凝血因子谷濃度的前提下，進(jìn)行正規(guī)的物理治療和康復(fù)訓(xùn)練，治療的同時(shí)需定期進(jìn)行評估，如關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)評估(MRI或X線，每3個(gè)月至半年隨訪1次超聲檢查)和功能評估。還需要根據(jù)病情開展滑膜切除、骨關(guān)節(jié)矯形治療;為減輕疼痛，可適當(dāng)?shù)貞?yīng)用鎮(zhèn)痛劑。

(七)血液傳播性感染

雖然通過嚴(yán)格的獻(xiàn)血者篩查、血制品制造過程中的病毒滅活手段，以及重組凝血因子的廣泛使用，使血友病患兒病毒感染率明顯下降，但新的挑戰(zhàn)仍不斷出現(xiàn)，如一些新型的感染，可能無法用現(xiàn)有的病毒滅活方式清除等。使用不含任何血液成分的基因重組因子能杜絕已知和未知病原體的感染風(fēng)險(xiǎn)。

目前常見的輸血相關(guān)的感染為人類免疫缺陷病毒，丙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒。這些病毒感染后，除了可能導(dǎo)致免疫缺陷病和肝硬化外，還可導(dǎo)致腫瘤的生存率增加。應(yīng)定期對使用血源性因子預(yù)防治療的血友病患者進(jìn)行病毒檢測;對乙肝表面抗體陰性者進(jìn)行乙肝疫苗注射，注射前、中、后應(yīng)做好出血防護(hù)。

(八)綜合評價(jià)體系

兒童期也是一個(gè)動態(tài)變化的特殊時(shí)期。世界衛(wèi)生組織認(rèn)

為兒童健康包括三方面：軀體、心理、社會適應(yīng)。血友病兒童綜合評估也應(yīng)從這三方面出發(fā)，包括關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及功能評估(見前所述)、活動參與及生活質(zhì)量評估?；顒拥膮⑴c可以反映機(jī)體作為一個(gè)整體的功能狀況，推薦以血友病患者功能獨(dú)立性評分(FISH、E-FISH)或血友病活動列表(HAL、Ped-HAL)等工具進(jìn)行評估。

血友病患兒疾病特異的生活質(zhì)量評估工具有歐洲的Haemo-QoL和加拿大血友病兒童預(yù)后和生活質(zhì)量評估工具(TheCanadianHaemophilia Outcomes-KidsLifeAssessmentTool，CHO-KLAT)。

(九)綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)和家庭治療

血友病的治療較為復(fù)雜，需要多學(xué)科多專業(yè)醫(yī)生的共同參與。血友病綜合關(guān)懷是由一組多專業(yè)醫(yī)護(hù)人員對血友病患兒及家庭進(jìn)行全面的治療、護(hù)理及生活指導(dǎo)，其內(nèi)容不僅是專業(yè)治療的協(xié)調(diào)，還包括家庭治療、患者與家庭的知識教育、心理咨詢、社會扶助及長期的追蹤管理等。

綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)核心成員包括血液病老師、血友病專業(yè)護(hù)士、物理治療師及實(shí)驗(yàn)室技師，相關(guān)專業(yè)醫(yī)生：兒科、耳鼻喉科、創(chuàng)傷骨科、整形外科、口腔科、傳染科、心理科、影像診斷醫(yī)生,以及病人組織、志愿者、政府及社會等各方面人員。血友病專業(yè)護(hù)士在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中擔(dān)當(dāng)主要角色，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)和實(shí)施血友病患兒及家庭的診斷、治療、宣教、臨床研究等綜合服務(wù)。

家庭治療是指血友病患兒在發(fā)生出血后自行或由家屬輸注凝血因子以及在家庭完成血友病護(hù)理和康復(fù)的總稱。在適當(dāng)和可能的情況下，血友病患兒應(yīng)進(jìn)行家庭治療。家庭治療可讓患兒立即獲得凝血因子，得到最便捷最及時(shí)的治療。但家庭治療只有在患兒及其家長得到充分的教育和培訓(xùn)后才可進(jìn)行，而且必須要在血友病治療中心綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)嚴(yán)密的監(jiān)控和指導(dǎo)下施行。

五、轉(zhuǎn)診條件

(一)從上級醫(yī)院轉(zhuǎn)診到下級或基層醫(yī)院

1.出凝血狀態(tài)穩(wěn)定，臨床沒有危及生命或無法控制的活動性出血表現(xiàn);

2.診斷及疾病狀態(tài)明確;暫不需要進(jìn)一步進(jìn)行特殊檢查;

3.預(yù)防治療方案確定且后續(xù)治療可以在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或者家庭完成。

(二)從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診到上級醫(yī)院

1.基層醫(yī)院無法處理的嚴(yán)重出血狀態(tài)或者出現(xiàn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件無法解決的并發(fā)癥問題;

2.需要進(jìn)一步進(jìn)行某些特殊檢查;

3.當(dāng)前的治療和隨診無法在基層醫(yī)院完成。

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